CEL2
| CEL2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , PYHIN4, nieobecne w czerniaku 2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory zewnętrzne | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Białko AIM2 indukowane interferonem, znane również jako nieobecne w czerniaku 2 lub po prostu AIM2 , jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen AIM2 .
AIM2 to czujnik cytoplazmatyczny występujący w komórkach hematopoetycznych , który rozpoznaje obecność dwuniciowego DNA (dsDNA) pochodzenia drobnoustrojowego lub komórkowego gospodarza. Rodzina receptorów podobnych do AIM2 (ALR) została założona na AIM2 i obecnie składa się z czterech członków ludzkiego genomu. Aktywowany AIM2 rekrutuje białko przypominające plamki związane z apoptozą, zawierające CARD (ASC) , co powoduje wiązanie kaspazy-1 i tworzenie inflammasomu AIM2 . Ta sygnalizacja przyczynia się do obrony przed bakteryjnym i wirusowym DNA.
Struktura
Białka należące do rodziny ALR zwykle zawierają N-końcową domenę pirynową (PYD) i jedną lub dwie domeny HIN. AIM2 składa się z dwóch domen połączonych długim łącznikiem: N-końcowej domeny PYD (aminokwasy 1-87) i C-końcowej domeny HIN-200 (aminokwasy 138-337). Domena PYD pośredniczy w homotypowej interakcji białko-białko, podczas gdy domena HIN wiąże się z DNA za pomocą dwóch tandemowych fałd wiążących oligonukleotyd/oligosacharyd (OB).
Funkcjonować
AIM2 jest składnikiem wrodzonego układu odpornościowego, który działa jako cytoplazmatyczny czujnik dsDNA, odgrywając rolę w obronie przeciwwirusowej i przeciwbakteryjnej, a także w chorobach autoimmunologicznych z udziałem własnego DNA. Wraz z adapterem białko ASC AIM2 tworzy kaspazę-1 , znany jako inflammasom AIM2 .
Pierwszym krokiem w tworzeniu inflammasomu AIM2 jest wiązanie DNA. Domena HIN AIM2 wiąże się z obiema nićmi dsDNA formy B (wirusowej, bakteryjnej lub nawet gospodarza) w sposób niezależny od sekwencji. Jednak sekwencja DNA musi mieć długość co najmniej 80 par zasad. Oddziaływanie jest głównie elektrostatyczne, gdzie dodatnio naładowane reszty aminokwasowe koordynują z fosforanami i ugrupowaniami cukrowymi na szkielecie DNA. Wiązanie dsDNA wypiera domenę PYD , która następnie angażuje znajdujące się poniżej białko adaptorowe inflamasomu ASC poprzez homotypowe interakcje PYD-PYD. ASC jest dwudzielnym białkiem zawierającym PYD-CARD. Domena CARD ASC rekrutuje prokaspazę-1 (interakcja KARTA-KARTA) do kompleksu, tworząc podstawowe elementy strukturalne inflamasomu AIM2. Kaspaza-1 autoaktywuje i przetwarza cięcie pro-IL-1β, pro-IL-18 i gasderminy D. N-końcowy fragment gasderminy D indukuje piroptozę, która umożliwia uwolnienie dojrzałych cytokin IL-1β i IL-18 z komórki.
Rozporządzenie
Regulacja składania inflamasomu jest niezbędna do utrzymania homeostazy komórkowej . Aktywacja AIM2 jest hamowana przez mysie białko p202, które składa się z dwóch domen HIN i nie ma PYD . Białko ASC nie jest rekrutowane z powodu braku domeny PYD. Domena HIN1 wiąże się z DNA , podczas gdy domena HIN2 oddziałuje z AIM2. Domena HIN2 nie blokuje powierzchni wiążącej DNA AIM2, stąd powinowactwo wiązania DNA AIM2 pozostaje nienaruszone. Uważa się, że wiązanie p202 z DNA i AIM2 może osiągnąć równowagę między obroną gospodarza a patologicznym zapaleniem wywołanym przez DNA. Gdy zarówno p202, jak i AIM2 są obecne w równych ilościach, dochodzi do współzawodnictwa o wiązanie dsDNA.
Wykazano również, że nowa izoforma transkryptu ludzkiego IFI16 -β oznaczonego IFI16 hamuje składanie inflamasomu AIM2. Jego struktura domen jest podobna do struktury mysiego p202, ponieważ zawiera dwie domeny HIN. Analogicznie oddziałuje z AIM2, współzawodniczy w wiązaniu dsDNA i zakłóca rekrutację ASC. Według badań p202 i IFI16-β wydaje się, że białka wyrażające dwie domeny HIN wiążą się z dsDNA silniej niż białka zawierające pojedynczą domenę HIN.
Jeśli chodzi o modyfikacje potranslacyjne , wiedza jest ograniczona. Jednak doniesiono, że TRIM11 wiąże AIM2 i prowadzi do jego degradacji. W związku z tym może to być negatywny regulator inflamasomu AIM2.
Znaczenie kliniczne
Szeroki zakres drobnoustrojów jest wykrywany przez AIM2, co prowadzi do ochronnych odpowiedzi gospodarza, w których pośredniczy inflammasom. Ostatnie publikacje wykazały, że inflammasom AIM2 odgrywa również rolę w chorobach niezakaźnych.
Infekcja
Bakteria
Bakteryjne DNA jest uwalniane do cytoplazmy podczas infekcji komórki gospodarza, gdzie jest rozpoznawane przez AIM2 i inne cytoplazmatyczne czujniki DNA. Wykazano, że AIM2 rozpoznaje szereg bakterii chorobotwórczych – Francisella tularensis , Listeria monocytogenes , Streptococcus pneumoniae , gatunki Mycobacterium , Porphyromonas gingivalis , Staphylococcus aureus , Brucella abortus i Chlamydia muridarum . IFN typu I zwiększają aktywność inflammasomu AIM2 podczas infekcji bakteryjnej.
Wirusy
Inflammasom AIM2 odgrywa kluczową rolę w obronie przed infekcją wirusową, ponieważ można rozpoznać materiał genetyczny z wirusów DNA, które dostają się do cytoplazmy. Jednak AIM2 nie reaguje na wszystkie wirusy DNA. Do tej pory zaobserwowano , że tylko wirus cytomegalii myszy (MCMV), wirus krowianki i wirusy brodawczaka ludzkiego indukują inflamasom AIM2.
Inne patogeny
Ponadto wykazano, że AIM2 pośredniczy w obronie gospodarza przed patogenem grzybowym Aspergillus fumigatus i pierwotniakiem Plasmodium berghei .
Rak
Gen kodujący AIM2 został pierwotnie wyizolowany z ludzkich komórek czerniaka . Wykazano, że AIM2 hamuje rozwój nowotworów. Zaobserwowano jednak, że ekspresja AIM2 jest zróżnicowana w szeregu tkanek nowotworowych, co sugeruje, że może odgrywać wyjątkową rolę w różnych nowotworów . Ostatnie badania dotyczące funkcji AIM2 w nowotworach podkreślają potencjalną rolę terapii hamujących szlak AKT w leczeniu raka związanego z mutacjami AIM2.
Stany zapalne, autoimmunologiczne i inne stany patologiczne
Nagromadzenie DNA w cytosolu może służyć jako endogenny sygnał zagrożenia wyzwalający inflammasom AIM2. Nieprawidłowa aktywacja AIM2 z własnego DNA jest kluczowym czynnikiem powodującym choroby zapalne i autoimmunologiczne . Podwyższone poziomy ekspresji AIM2 znajdują się w komórkach skóry osób z ostrymi i przewlekłymi chorobami skóry, w tym łuszczycą , atopowym zapaleniem skóry i kontaktowym zapaleniem skóry . Zwiększoną ekspresję AIM2 odnotowano również u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit i zapaleniem wątroby . Co więcej, AIM2 może być zaangażowany w zapalenie i śmierć komórek mózgu. W toczniu rumieniowatym układowym dysfunkcja lizosomów pozwala DNA uzyskać dostęp do cytozolu i aktywować AIM2, co skutkuje zwiększoną produkcją interferonu typu 1 .
Dalsza lektura
- Landolfo S, Gariglio M, Gribaudo G, Lembo D (1999). „Geny Ifi 200: wyłaniająca się rodzina genów indukowanych IFN”. Biochimie . 80 (8–9): 721–8. doi : 10.1016/S0300-9084(99)80025-X . PMID 9865494 .
- Woerner SM, Kloor M, Schwitalle Y, Youmans H, von Doeberitz M, Gebert J, Dihlmann S (grudzień 2007). „Przypuszczalny supresor guza AIM2 jest często dotknięty różnymi zmianami genetycznymi w niestabilnych mikrosatelitarnych rakach okrężnicy”. Geny, chromosomy i rak . 46 (12): 1080–9. doi : 10.1002/gcc.20493 . PMID 17726700 . S2CID 23562458 .
- Chen IF, Ou-Yang F, Hung JY, Liu JC, Wang H, Wang SC i in. (styczeń 2006). „AIM2 hamuje proliferację ludzkich komórek raka piersi in vitro i wzrost guza sutka w modelu mysim” . Molekularne terapie raka . 5 (1): 1–7. doi : 10.1158/1535-7163.MCT-05-0310 . PMID 16432157 .
- Cresswell KS, Clarke CJ, Jackson JT, Darcy PK, Trapani JA, Johnstone RW (styczeń 2005). „Aktywności biochemiczne i regulujące wzrost członka rodziny HIN-200 i przypuszczalnego białka supresorowego nowotworu, AIM2”. Komunikaty dotyczące badań biochemicznych i biofizycznych . 326 (2): 417–24. doi : 10.1016/j.bbrc.2004.11.048 . PMID 15582594 .
- Liu G, Yu JS, Zeng G, Yin D, Xie D, Czarny KL, Ying H (2004). „AIM-2: nowy antygen nowotworowy jest wyrażany i prezentowany przez ludzkie komórki glejaka”. Dziennik Immunoterapii . 27 (3): 220–6. doi : 10.1097/00002371-200405000-00006 . PMID 15076139 . S2CID 38018552 .
- Choubey D, Walter S, Geng Y, Xin H (maj 2000). „Cytoplazmatyczna lokalizacja białka indukowanego interferonem, które jest kodowane przez gen AIM2 (nieobecny w czerniaku) z rodziny 200 genów” . Listy FEBS . 474 (1): 38–42. doi : 10.1016/S0014-5793(00)01571-4 . PMID 10828447 .
Linki zewnętrzne
- Lokalizacja ludzkiego genomu AIM2 i strona szczegółów genu AIM2 w przeglądarce genomu UCSC .