domena pirynowa
| Identyfikatory | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| domeny PAAD/DAPIN/Pyrin | |||||||||||
 | |||||||||||
| Symbol | PAAD_DAPIN | ||||||||||
| Pfam | PF02758 | ||||||||||
| Klan Pfamów | CL0041 | ||||||||||
| InterPro | IPR004020 | ||||||||||
| PROZYT | PS50824 | ||||||||||
| SCOP2 | 1pn5 / ZAKRES / SUPFAM | ||||||||||
| CDD | cd08305 | ||||||||||
| |||||||||||
Domena pirynowa (PYD, znana również jako PAAD/DAPIN) jest domeną białkową i podklasą motywu białkowego znaną jako fałd śmierci , czwartym i ostatnio odkrytym członkiem nadrodziny domen śmierci (DDF). Pierwotnie odkryto go w białku piryny, czyli marenostrynie, kodowanym przez MEFV . Mutacja genu MEFV jest przyczyną choroby zwanej rodzinną gorączką śródziemnomorską . Domena jest kodowana w 23 ludzkich białkach i co najmniej 31 mysich genach.
Białka zawierające domenę pirynową często biorą udział w procesach programowanej śmierci komórki, w tym piroptozie i apoptozie . Białka posiadające domenę pirynową oddziałują z domenami pirynowymi w innych białkach, tworząc kompleksy wielobiałkowe zwane inflamasomami i wyzwalając dalsze odpowiedzi immunologiczne.
Struktura
motyw około 90 aminokwasów obecny tylko na N-końcu białek. Rdzeń składa się z wysoce konserwatywnych reszt hydrofobowych otoczone pięcioma lub sześcioma helisami alfa z wiązaniami α1 → 2. Hydrofobowy rdzeń umożliwia samooligomeryzację w punktowe lub plamiste formacje nitkowate. Reszty polarne na powierzchni domeny pozwalają na tworzenie charakterystycznych homotypowych oddziaływań PYD-PYD. Reszty kwasowe są zwykle zlokalizowane w helisach α2 i α3, podczas gdy reszty zasadowe znajdują się w helisach α1 i α4. W porównaniu do innych członków DDF zawierają wyraźnie wydłużoną pętlę α2-α3. Pętla ta, zwłaszcza α3, jest bardzo zmienna wśród PYD różnych białek, co umożliwia specyficzność wiązania z innymi PYD tego samego typu.
Funkcjonować
Białka zawierające domeny PYD działają jako cytozolowe receptory rozpoznające wzorce (PRR), które wykrywają wzorce molekularne związane z niebezpieczeństwem (DAMP) i wzorce molekularne związane z patogenami (PAMP). Homotypowe interakcje między domenami PYD w białkach receptorowych i adaptorowych wyzwalają dalsze tworzenie inflammasomu.
Po pierwsze, białka receptorowe (takie jak NLR i ALR) są aktywowane przez ich domniemany ligand DAMP lub PAMP. Receptory te przechodzą zmianę konformacyjną, odsłaniając ich domenę PYD. Ogólnie rzecz biorąc, białko adaptorowe (ASC) zawierające zarówno domenę rekrutacyjną PYD, jak i domenę rekrutacyjną kaspazy (CARD) jest rekrutowane, tworząc oddziaływanie elektrostatyczne PYD-PYD z domeną receptora. Więcej ASC-PYD spontanicznie samoistnie ulega oligomeryzacji i tworzy kompleks wielobiałkowy zwany inflamasomem . Prokaspaza -1 i kaspaza-8 są aktywowane poprzez mechanizm indukowanej bliskości. Kaspazy mogą następnie kaskadować do wielu dalszych szlaków, wywołując piroptozę i wydzielanie cytokin prozapalnych.
Typy
Rodzaje białek zawierających domenę PYD obejmują adaptor, związane z apoptozą białko plamopodobne zawierające CARD (ASC), białka regulatorowe, takie jak piryna lub białka tylko pirynowe (POP), receptory, takie jak receptory NOD-podobne zawierające domenę pirynową ( NRLP) i receptory typu AIM2 (ALR).
ASC
ASC jest białkiem adaptorowym i bierze udział w apoptozie, rekrutacji i aktywacji prokaspazy 1, a także aktywacji czynnika transkrypcyjnego NF-κB. ASC zawiera tylko dwie domeny: domenę PYD na N-końcu i CARD (domena rekrutacji kaspazy) na C-końcu. Interakcje domeny pirynowej między ASC prowadzą do oligomeryzacji tworzącej punkty lub „plamki”, które stają się widoczne mikroskopowo. Domena CARD rekrutuje prokaspazę-1, która ulega autorozszczepieniu indukowanemu przez bliskość, tworząc aktywną kaspazę-1 , która z kolei wyzwala dojrzewanie IL-1β i IL-18 .
NLRP
Receptory podobne do NOD istnieją w formie nieaktywnej do czasu, aż ich ligand wywoła zmianę konformacyjną. Niektóre NLR, takie jak NLRP1 i NLRP2, mają prosty mechanizm, dzięki któremu receptor wiąże się z PAMP, wywołując jego aktywację, oligomeryzację i rekrutację PYD-PYD ASC. Natomiast NLRP3 (znany również jako kriopiryna) jest najlepiej zbadanym NLR z domeną pirynową i ma kilku różnych agonistów. Proponowane metody jego aktywacji są bardziej dopracowane z pośrednimi efektorami zamiast bezpośredniej interakcji ligand-receptor. Wypływ ATP z powodu uszkodzenia tkanki prowadzący do wzrostu Ca 2+ , zaproponowano, że mitochondrialna produkcja reaktywnych form tlenu w wyniku stresu komórkowego i pęknięcia lizosomów uwalniającego nadmiar H + hamuje różne kofaktory, które normalnie inaktywują NLRP3.
ALR
Nieobecne w czerniaku receptory 2-podobne działają poprzez rozpoznawanie obcego dwuniciowego DNA. Dwa ALR z domenami pirynowymi, AIM2 i IFI16 , tworzą inflammasomy; AIM2 w cytozolu, a IFI16 przemieszcza się między jądrem a cytozolem, pełniąc funkcję czujnika patogenu jądrowego. W przeciwieństwie do NLRP, które działają w cytozolowym rozpoznawaniu PAMP i DAMP, ALR działają głównie w jądrze oligomeryzującym wzdłuż schodów DNA.
Wyskakuje
Białka zawierające wyłącznie pirynę różnią się od innych białek zawierających PYD, które zawierają domenę pirynową z jedną lub większą liczbą innych domen. Różne POP wykazują podobieństwa elektrostatyczne i strukturalne do specyficznych domen pirynowych, które regulują. Większość z nich jest kodowana w pobliżu tych samych genów, co białka zawierające pirynę, które hamują; Postuluje się, że POP1 i POP2 powstały w wyniku duplikacji eksonu. Ponieważ większość inflammasomów powstaje w wyniku agregacji w wyniku interakcji PYD-PYD, POP zamiast tego wiążą się z domenami PYD, zapobiegając polimeryzacji, a tym samym regulując i/lub rozwiązując odpowiedź zapalną.
| Domena PYD zawierająca białka | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Typ | Podtyp | Nazwa | Sygnały stymulacyjne | Funkcjonować | Choroby towarzyszące [5] |
| Adapter | ASC | PAMP lub DAMP wiążą się z NLRP lub ALR | Apoptoza, aktywacja kaspaz, tworzy „plamki” [2] | Nie dotyczy | |
| Receptory rozpoznawania wzorców (PRR) | Wiążąca nukleotydy, bogata w leucynę, powtarzająca się z domeną pirynową lub receptorami NOD-podobnymi (NLRP) | NLRP1 | Toksyny bakteryjne, wewnątrzkomórkowe wyczerpanie ATP, dipeptyd muramylowy | Rekrutacja kaspazy-1 i, wyjątkowo, kaspazy-5 oraz składanie kompleksu ASC | Zapalenie stawów, dyskeratoza, choroba Crona, nadmierne zapalenie (1) |
| NLRP2 | Dalsze hamowanie cytokin w odpowiedzi na immunosupresyjne przeciwciała monoklonalne anty-CD3 i anty-CD28 | Zespół zapalny | Nie dotyczy | ||
| NLRP3 | Zewnątrzkomórkowe ATP, struktury krystaliczne i cząsteczkowe (krzemionka, ałun, azbest, beta-amyloid) | Możliwe powiązanie z sygnalizacją ROS i redoks [1] | Zespoły okresowe związane z kriopiryną, rodzinny zespół autozapalny przeziębienia, zespół Muckle’a-Wellsa | ||
| NLRP4 | Cytozolowa flagelina bakteryjna (np. Salmonella typhimurium) Składniki układu wydzielniczego typu II (np. Escherichia coli ) | Moduluje sygnalizację IFN typu I (5) | Zapalenie jelit, zespół aktywacji makrofagów (MAS) | ||
| NLRP6 | Wywołujące stany zapalne i niezrównoważona mikroflora jelitowa | Utrzymanie homeostazy jelitowej | Zapalenie jelita grubego, nowotworzenie wywołane zapaleniem jelita grubego, niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby | ||
| NLRP7 | S. aureus , L. monocytogenes , uszkodzenie lizosomów, acylowane lipoproteiny bakteryjne | Zarówno reakcje pro, jak i przeciwzapalne | Obniżenie poziomu IL-1β i TNFα w limfocytach i monocytach u ludzi z mutacjami NLRP7 | ||
| NLRP10 | S. flexneri, C. albicans | Oddziałuje z sygnalizacją nodosomową | Wadliwa odpowiedź immunologiczna TF1 i TF7 na autoimmunologiczne zapalenie mózgu i rdzenia u myszy | ||
| NLRP12 | Yersinia pestis | Ujemny regulator cytokin prozapalnych | Upośledzona odpowiedź chemokin powodująca zaburzenia migracji komórek dendrytycznych i drenażu limfy | ||
| NLRP14 | Nie jest powiązany z aktywacją inflamasomu ani interakcją ASC | Nieuchwytna funkcja, unikalna dimeryzacja w strukturze kryształu | Nie dotyczy | ||
| Hematopoetyczne białka jądrowe indukujące interferon z 200 powtórzeniami aminokwasów (HIN-200) | Cel2 | Wirus cytozolowy dsDNA lub bakterie (tj. wirus brodawczaka, Mycobacterium tuberculosis ) | Tworzenie się stanu zapalnego wzdłuż schodów DNA | Wrażliwość na F. tularensis i wirusa cytomegalii u myszy | |
| IFI16 | Utajony wirusowy DNA w jądrze i cytoplazmie | Indukuje IFN-β w cytoplazmie i PRR aktywujący inflamasom | Zespół Sjogrena, toczeń rumieniowaty układowy | ||
| Inny | piryn | Inaktywacja Rho-GTPazy (tj . B. pertussis (toksyna krztuścowa) , B. cenocepacia (szpitalne zapalenie płuc) , C. botulinum (zatrucie jadem kiełbasianym) , C. difficile (zapalenie okrężnicy) , H. somni (TEME u bydła) , V. parahaeomolyticus (ostry zapalenie żołądka i jelit) , Y. Pestis (dżuma) | Kontroluje apoptozę za pośrednictwem ASC | Rodzinna gorączka śródziemnomorska (FMF), niedobór kinazy mewalonianowej (MKD), zespół hiperimmunoglobulinemii D (HIDS) | |