Domena śmierci
| Domena śmierci | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Struktura domeny śmierci Fas (APO-1/CD95).
| |||||||||||
| Identyfikatory | |||||||||||
| Symbol | Śmierć | ||||||||||
| Pfam | PF00531 | ||||||||||
| InterPro | IPR000488 | ||||||||||
| MĄDRY | ŚMIERĆ | ||||||||||
| PROZYTA | PDOC50017 | ||||||||||
| SCOP2 | 1ddf / ZAKRES / SUPFAM | ||||||||||
| CDD | cd01670 | ||||||||||
| |||||||||||
Domena śmierci ( DD ) jest modułem interakcji białek składającym się z wiązki sześciu helis alfa . DD jest podklasą motywu białkowego znanego jako fałd śmierci i jest spokrewniony pod względem sekwencji i struktury z domeną efektorową śmierci ( DED ) i domeną rekrutacji kaspazy ( CARD ), które działają na podobnych szlakach i wykazują podobne właściwości interakcji. DD wiążą się ze sobą tworząc oligomery. Ssaki mają liczne i różnorodne białka zawierające DD. W tych białkach domeny DD można znaleźć w połączeniu z innymi domenami, w tym: CARD, DED, powtórzeniami ankiryny , fałdami kaspazy , domenami kinazy , suwakami leucynowymi , powtórzeniami bogatymi w leucynę (LRR), domenami TIR i domenami ZU5 .
Niektóre białka zawierające DD biorą udział w regulacji apoptozy i stanu zapalnego poprzez aktywację kaspaz i NF-κB , co zwykle wiąże się z interakcjami z receptorami cytokin TNF (czynnik martwicy nowotworu) . U ludzi osiem z ponad 30 znanych receptorów TNF zawiera DD w ogonach cytoplazmatycznych; kilka z tych receptorów TNF wykorzystuje aktywację kaspazy jako mechanizm sygnalizacyjny. DD pośredniczy w samoasocjacji tych receptorów, dając w ten sposób sygnał dalszym wydarzeniom, które prowadzą do apoptozy. Inne białka zawierające DD, takie jak ankiryna , MyD88 i pelle , prawdopodobnie nie są bezpośrednio zaangażowane w sygnalizację śmierci komórki. Białka zawierające DD mają również powiązania z odpornością wrodzoną , komunikując się z receptorami Toll-podobnymi poprzez dwuczęściowe białka adaptorowe, takie jak MyD88.
Nadrodzina DD jest jedną z największych i najlepiej zbadanych nadrodzin domen. Obecnie obejmuje cztery podrodziny, podrodzinę domeny śmierci (DD), podrodzinę domeny efektorowej śmierci (DED), podrodzinę domeny rekrutacji kaspazy (CARD) i podrodzinę domeny pirynowej (PYD ) . Białka te są konserwowane ewolucyjnie w wielu organizmach wielokomórkowych, takich jak ssaki, Drosophila i C. elegans . Na podstawie analizy genomu w ludzkim genomie są 32 DD, 7 DED, 28 CARD i 19 PYD.
Ze względu na duży rozmiar nadrodziny białek z rodziny domen śmierci, niektóre białka domeny śmierci mogą odgrywać rolę w raku i wielu innych infekcjach poprzez kilka rodzin białek DD i specyficzne zmiany genów, które mają funkcję dalszego indukowania apoptozy komórek. Wiele z tych zmian występuje w genach kodujących mediatory apoptozy lub nekroptozy , potencjalnie umożliwiając rozwój odporności na śmierć komórki, ważną cechę charakterystyczną raka. Wiele nowotworów zawiera onkogen, który hamuje główny układ zgodności tkankowej (MHC) na powierzchni komórki przed prezentowaniem antygenów komórkom odpornościowym. Wiele z tych nowotworów złośliwych ma podzbiór przypadków niosących zmiany genomowe w składnikach wewnętrznych lub zewnętrznych szlaków śmierci komórkowej, w tym amplifikację i nadekspresję Fas związanego z domeną śmierci (FADD) i inhibitora białek apoptozy (IAP), jak również mutacje w genach kodujących kaspazy. Przykładem tego jest rak płaskonabłonkowy głowy i szyi . (HNSCC) Raki płaskonabłonkowe głowy i szyi należą do nowotworów o najwyższej częstotliwości deregulacji w genach kodujących składniki szlaku śmierci komórkowej, przy czym prawie połowa wszystkich przypadków wykazuje takie zmiany genomowe.
Uważa się, że oprócz raka, deregulacja sygnalizacji białka receptora śmierci i rekrutacji domeny śmierci wpływa na wiele innych chorób człowieka. Warto zauważyć, że Fas może mieć mutacje, które prowadzą do autoimmunologicznego zespołu limfoproliferacyjnego , raka płuc i raka płaskonabłonkowego . Wadliwa sygnalizacja Fas może prowadzić do zakłócenia funkcji kompleksu sygnalizacyjnego indukującego śmierć (DISC).
W szczególności w przypadku ALPS apoptoza komórek, która zachodzi za pośrednictwem szlaku CD95, białka transbłonowego, ma kluczowe znaczenie w kontrolowaniu proliferacji aktywowanych limfocytów i reguluje homeostazę limfocytów. Warto zauważyć, że mutacja dwupunktowa, która występuje w miejscach A1009G, E256G, może powodować defekt w szlakach apoptotycznych u osób z ALPS (Peters, 1999). Większość pacjentów z ALPS ma mutacje w genie Fas, a ponad 70 mutacji zostało zmapowanych w jego wewnątrzkomórkowym DD.