GSDMD

Identyfikatory
GSDMD
, DF5L, DFNA5L, GSDMDC1, FKSG10, gasdermin D
Identyfikatory zewnętrzne
Ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Gasdermina D ( GSDMD ) jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen GSDMD na chromosomie 8 . Należy do rodziny gasdermin, która jest konserwowana wśród kręgowców i składa się z sześciu członków u ludzi: GSDMA , GSDMB , GSDMC , GSDMD, GSDME (DFNA5) i DFNB59 (Pejvakin) . Członkowie rodziny gasderminy ulegają ekspresji w różnych typach komórek, w tym w komórkach nabłonkowych i komórkach odpornościowych. Sugeruje się, że GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDMD i GSDME działają jako supresory nowotworów .

Struktura

Struktura domeny C-końcowej GSDMD

Struktura pełnej długości GSDMD składa się z dwóch domen , domeny N-końcowej 31 kDa (GSDMD-N) i domeny C-końcowej 22 kDa (GSDMD-C), oddzielonych regionem łącznikowym. GSDMD-C można podzielić na cztery subdomeny i składa się z 10 helis α i dwóch nici β , tworzących zwarty fałd kulisty. Helisa łącznika styka się z dwoma powtórzeniami helisy, które składają się z wiązek czterech helis . Domena środkowa zawiera antyrównoległą nić β i krótką α-helisę. Pierwsza elastyczna pętla GSDMD-C, która znajduje się między GSDMD-N a helisą łącznika, rozciąga się i wkłada do kieszeni GSDMD-N, stabilizując konformację białka pełnej długości. GSDMD-N tworzy duże transbłonowe pory złożone z 31 do 34 podjednostek, które umożliwiają uwalnianie cytokin z rodziny interleukiny-1 (IL-1) i napędzają piroptozę.

Funkcjonować

Kilka aktualnych badań wykazało, że GSDMD służy jako specyficzny substrat kaspaz zapalnych ( kaspazy-1 , -4 , -5 i -11 ) oraz jako cząsteczka efektorowa dla litycznej i silnie zapalnej postaci programowanej śmierci komórki, znanej jako piroptoza . Dlatego GSDMD jest niezbędnym mediatorem obrony gospodarza przed infekcją bakteryjną i sygnałami zagrożenia. Aktywność tworzenia porów produktu rozszczepienia N-końcowego powoduje pęcznienie i lizę komórek, aby zapobiec replikacji patogenów wewnątrzkomórkowych i jest wymagana do uwolnienia zawartości cytoplazmatycznej, takiej jak zapalna cytokina interleukina-1β (IL-1β) do przestrzeni pozakomórkowej rekrutować i aktywować komórki odpornościowe w miejscu infekcji. GSDMD ma dodatkową potencjalną rolę jako środek przeciwdrobnoustrojowy , wiążąc się z kardiolipiną (CL) i tworząc pory na błonach bakteryjnych.

autoinhibicja

W normalnych warunkach GSDMD pełnej długości jest nieaktywne, ponieważ pętla łącznika między domenami N-końcowymi i C-końcowymi stabilizuje ogólną konformację białka pełnej długości i umożliwia GSDMD-C zwinięcie się i automatyczne hamowanie GSDMD- N przed wywołaniem piroptozy. Po rozszczepieniu międzydomenowym przez kaspazy zapalne, auto-hamowanie zostaje złagodzone i zostaje uruchomiona cytotoksyczność GSDMD-N.

Aktywacja

GSDMD może być rozszczepiany i aktywowany przez kaspazy zapalne zarówno poprzez kanoniczne, jak i niekanoniczne szlaki piroptotyczne.

Kanoniczny szlak inflamasomu

Kaspaza-1, konserwowana u kręgowców, bierze udział w szlaku kanonicznym i jest aktywowana przez kanoniczne inflammasomy , takie jak inflammasomy NLRP3 i NLRC4 , które są wielobiałkowymi kompleksami , które powstają po rozpoznaniu specyficznych ligandów zapalnych zwanych wzorcami molekularnymi związanymi z patogenami (PAMPs ) i wzorce molekularne związane z uszkodzeniem (DAMP) w cytosolu przez receptory podobne do NOD (NLR). Przykłady obejmują bakteryjne układu wydzielniczego typu 3 (T3SS) i flagelinę , które są silnymi aktywatorami inflammasomu NLRC4, oraz bakteryjną toksynę nigerycynę , która aktywuje inflamasom NLRP3 .

Niekanoniczny szlak inflamasomu

Kaspaza-11 u myszy i jej ludzki homolog kaspaza-4 i -5 biorą udział w niekanonicznym szlaku i są aktywowane przez bezpośrednie wiązanie lipopolisacharydu cytozolowego (LPS) wydzielanego przez bakterie Gram-ujemne .

Po aktywacji tych kaspaz, GSDMD ulega rozszczepieniu proteolitycznemu przy Asp -275, co jest wystarczające do wywołania piroptozy.

Mechanizm

Przegląd mechanizmu aktywacji i tworzenia porów GSDMD

Po rozszczepieniu proteolitycznym GSDMD-C pozostaje w cytosolu, podczas gdy N-końcowy produkt rozszczepienia lokalizuje się w błonie komórkowej poprzez zakotwiczenie w lipidach błonowych . GSDMD-N specyficznie oddziałuje silnie z 4-fosforanem fosfatydyloinozytolu [PI(4)P] i 4,5-bisfosforanem fosfatydyloinozytolu [PI(4,5)P] na wewnętrznej warstwie błony komórkowej ssaków, poprzez interakcje ładunek-ładunek między ujemnie naładowane grupy główne PI i dodatnio naładowana powierzchnia na GSDMD-N odsłonięta po rozszczepieniu. W związku z tym dodatkowe uszkodzenia tkanek podczas infekcji są zminimalizowane, ponieważ zewnątrzkomórkowa ulotka zewnętrzna nie zawiera PI. Wiązanie lipidów umożliwia GSDMD-N wstawienie do dwuwarstwy lipidowej i indukuje oligomeryzację wysokiego rzędu w błonie, tworząc rozległe pory z około 16 podjednostkami i wewnętrzną średnicą 10-14 nm. Potencjał osmotyczny jest zakłócany przez tworzenie się porów, co prowadzi do pęcznienia i lizy komórek, morfologicznych cech piroptozy. Pory służą również jako kanał wydzielania białek, ułatwiając wydzielanie cytokin zapalnych dla szybkiej wrodzonej odpowiedzi immunologicznej . GSDMD-N może również podlegać dystrybucji cytoplazmatycznej i selektywnie wiązać się z CL na wewnętrznych i zewnętrznych ulotkach wewnątrzkomórkowych błon bakteryjnych lub być wydzielany z komórek piroptotycznych przez pory do środowiska zewnątrzkomórkowego w celu namierzenia i zabicia bakterii zewnątrzkomórkowych .

Znaczenie kliniczne

Piroptoza, którą można teraz zdefiniować jako nekrotyczną śmierć komórek za pośrednictwem gasderminy , działa jako obrona immunologiczna przed infekcją. W związku z tym brak ekspresji lub rozszczepiania GSDMD może blokować piroptozę i zakłócać wydzielanie IL-1β, a ostatecznie niezdolność do usunięcia niszy replikacyjnej bakterii wewnątrzkomórkowych. Mutacja GSDMD jest związana z różnymi chorobami genetycznymi i nowotworami u ludzi, w tym mózgu, piersi, płuc, pęcherza moczowego, szyjki macicy, skóry, jamy ustnej, gardła, okrężnicy, wątroby, jelita ślepego, żołądka, trzustki, prostaty, przełyku, głowy i szyi, nowotwory hematologiczne, tarczycy i macicy. Niedawno badania wykazały, że obniżenie poziomu GSDMD sprzyja proliferacji raka żołądka z powodu braku inaktywacji szlaków ERK 1/2 , STAT3 i PI3K/AKT , które są zaangażowane w przeżycie komórek i progresję nowotworu . Jednak posocznica i śmiertelny wstrząs septyczny mogą wynikać z nadmiernej aktywacji piroptozy.

Gasdermina D odgrywa również kluczową rolę w rozwoju i progresji MDS związanej z zapaleniem, nokaut gasderminy D znacznie wydłuża przeżycie w mysim modelu MDS. Krytyczna rola GSDMD w tworzeniu porów podczas piroptozy zapewnia nową drogę do przyszłego rozwoju leków do leczenia zapalnych stanów autozapalnych związanych z kaspazami, posocznicy i wstrząsu septycznego.

Interakcje

Wykazano, że GSDMD-N wchodzi w interakcje z:

Zobacz też

Dalsza lektura

  •    Saeki N, Usui T, Aoyagi K, Kim DH, Sato M, Mabuchi T, Yanagihara K, Ogawa K, Sakamoto H, Yoshida T, Sasaki H (marzec 2009). „Wyraźna ekspresja i funkcja czterech genów rodziny GSDM (GSDMA-D) w prawidłowym i złośliwym nabłonku górnego odcinka przewodu pokarmowego”. Geny, chromosomy i rak . 48 (3): 261–71. doi : 10.1002/gcc.20636 . PMID 19051310 . S2CID 19705164 .


Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=GSDMD&oldid=1136172146 ”