Kardiolipina
 Ogólna budowa chemiczna kardiolipin, gdzie R1 - R4 to zmienne łańcuchy kwasów tłuszczowych.
|
|
| Nazwy | |
|---|---|
|
nazwa IUPAC
1,3-bis(sn-3'-fosfatydylo)-sn-glicerol
|
|
| Identyfikatory | |
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| CHEBI | |
| Bank Leków |
|
| KEGG | |
|
|
|
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa).
|
|
Kardiolipina (nazwa IUPAC 1,3-bis( sn -3'-fosfatydylo)-sn - glicerol ) jest ważnym składnikiem wewnętrznej błony mitochondrialnej , gdzie stanowi około 20% całkowitego składu lipidów. Można go również znaleźć w błonach większości bakterii . Nazwa „kardiolipina” pochodzi od faktu, że po raz pierwszy została znaleziona w sercach zwierząt. Po raz pierwszy została wyizolowana z serc wołowych na początku lat czterdziestych XX wieku przez Mary C. Pangburn . W komórkach ssaków, ale także w komórkach roślinnych, kardiolipina (CL) znajduje się prawie wyłącznie w wewnętrznej błonie mitochondrialnej, gdzie jest niezbędna do optymalnego funkcjonowania wielu enzymów biorących udział w mitochondrialnym metabolizmie energetycznym.
Struktura
Kardiolipina (CL) jest rodzajem lipidu difosfatydyloglicerolowego . Dwa ugrupowania kwasu fosfatydowego łączą się ze szkieletem glicerolu w środku, tworząc strukturę dimeryczną. Ma więc cztery grupy alkilowe i potencjalnie przenosi dwa ładunki ujemne. Ponieważ w kardiolipinie występują cztery różne łańcuchy alkilowe, potencjał złożoności tego rodzaju cząsteczek jest ogromny. Jednak w większości tkanek zwierzęcych kardiolipina zawiera 18-węglowe łańcuchy tłuszczowych alkili z 2 nienasyconymi wiązaniami na każdym z nich. Zaproponowano, że konfiguracja łańcucha acylowego (18:2)4 jest ważnym wymogiem strukturalnym dla wysokiego powinowactwa CL do białek błony wewnętrznej w mitochondriach ssaków. Jednak badania izolowanych preparatów enzymatycznych wskazują, że jego znaczenie może się różnić w zależności od badanego białka.
Ponieważ w cząsteczce są dwa fosforany, każdy z nich może złapać jeden proton. Chociaż ma budowę symetryczną, jonizacja jednego fosforanu zachodzi przy bardzo różnych poziomach kwasowości niż jonizacja obu: pK 1 = 3 i pK 2 > 7,5. Tak więc w normalnych warunkach fizjologicznych (gdzie pH wynosi około 7) cząsteczka może przenosić tylko jeden ładunek ujemny. Grupy hydroksylowe (–OH i –O − ) fosforanu tworzyłyby stabilne wewnątrzcząsteczkowe wiązanie wodorowe z grupą hydroksylową glicerolu w centrum, tworząc w ten sposób bicykliczną strukturę rezonansową. Ta struktura zatrzymuje jeden proton, co jest bardzo pomocne w fosforylacji oksydacyjnej .
Ponieważ grupa czołowa tworzy tak zwartą strukturę rowerową, obszar grupy czołowej jest dość mały w stosunku do obszaru dużego ogona składającego się z 4 łańcuchów acylowych. W oparciu o tę specjalną strukturę fluorescencyjny wskaźnik mitochondrialny, oranż nonyloakrydyny (NAO), został wprowadzony w 1982 r., A później stwierdzono, że celuje w mitochondria poprzez wiązanie się z CL. NAO ma bardzo dużą głowę i małą strukturę ogona, które mogą kompensować małą głowę i dużą strukturę ogona kardiolipiny i układać się w bardzo uporządkowany sposób. Opublikowano kilka badań wykorzystujących NAO zarówno jako ilościowy wskaźnik mitochondrialny, jak i wskaźnik zawartości CL w mitochondriach. Jednak na NAO ma wpływ potencjał błonowy i/lub układ przestrzenny CL, więc nie jest właściwe stosowanie NAO do badań ilościowych CL lub mitochondriów nienaruszonych, oddychających mitochondriów. Ale NAO nadal stanowi prostą metodę oceny zawartości CL.
Bicykliczna struktura kardiolipiny
Struktura NAO
NAO i CL ułożone w bardzo uporządkowany sposób
Metody oznaczania ilościowego i wykrywania kardiolipiny
Wykrywanie, oznaczanie ilościowe i lokalizacja gatunków CL jest cennym narzędziem do badania dysfunkcji mitochondriów i mechanizmów patofizjologicznych leżących u podstaw kilku zaburzeń u ludzi. CL mierzy się za pomocą chromatografii cieczowej , zwykle połączonej ze spektrometrią mas , obrazowaniem spektrometrią mas , lipidomiką shotgun , spektrometrią ruchliwości jonów , fluorometrią i radioznakowaniem . Dlatego wybór metody analitycznej zależy od pytania eksperymentalnego, poziomu szczegółowości i wymaganej czułości.
Metabolizm i katabolizm
Metabolizm
Szlak eukariotyczny
Uważa się, że u eukariontów, takich jak drożdże, rośliny i zwierzęta, procesy syntezy zachodzą w mitochondriach. Pierwszym etapem jest acylowanie 3-fosforanu glicerolu przez acylotransferazę 3-fosforanu glicerolu . Następnie acyloglicero-3-fosforan może być ponownie acylowany z wytworzeniem kwasu fosfatydowego (PA). Za pomocą enzymu syntazy CDP-DAG (CDS) ( cytydylotransferaza fosfatydowa ) PA jest przekształcany w cytydynodifosforan -diacyloglicerol (CDP-DAG). Następnym etapem jest konwersja CDP-DAG do fosfatydyloglicerolu (PGP) przez enzym syntazę PGP, a następnie defosforylacja przez PTPMT1 z wytworzeniem PG. Wreszcie cząsteczka CDP-DAG wiąże się z PG, tworząc jedną cząsteczkę kardiolipiny, katalizowaną przez zlokalizowany w mitochondriach enzym syntazę kardiolipiny (CLS).
Szlak prokariotyczny
U prokariotów, takich jak bakterie, syntaza difosfatydyloglicerolu katalizuje przeniesienie ugrupowania fosfatydylu jednego fosfatydyloglicerolu do wolnej grupy 3'-hydroksylowej innego, z eliminacją jednej cząsteczki glicerolu, poprzez działanie enzymu spokrewnionego z fosfolipazą D. Enzym może działać odwrotnie w pewnych warunkach fizjologicznych, usuwając kardiolipinę.
katabolizm
Katabolizm kardiolipiny może nastąpić w wyniku katalizy fosfolipazy A2 (PLA) w celu usunięcia tłuszczowych grup acylowych. Fosfolipaza D (PLD) w mitochondrium hydrolizuje kardiolipinę do kwasu fosfatydowego .
Funkcje
Reguluje struktury agregatów
Ze względu na unikalną strukturę kardiolipiny zmiana pH i obecność dwuwartościowych kationów może wywołać zmianę strukturalną. CL pokazuje wielką różnorodność form agregatów. Stwierdzono, że w obecności Ca2 + lub innych dwuwartościowych kationów, CL można wywołać przejście fazowe lamelarne do heksagonalnego (La - HII ) . I uważa się, że ma ścisły związek z fuzją błon .
Ułatwia strukturę czwartorzędową
Enzym oksydaza cytochromu c , znany również jako kompleks IV, jest dużym transbłonowym kompleksem białkowym występującym w mitochondriach i bakteriach. Jest to ostatni enzym w oddechowym łańcuchu transportu elektronów zlokalizowany w wewnętrznej błonie mitochondrialnej lub bakteryjnej. Otrzymuje elektron z każdej z czterech cząsteczek cytochromu c i przenosi je na jedną cząsteczkę tlenu, przekształcając tlen cząsteczkowy w dwie cząsteczki wody. Wykazano, że kompleks IV wymaga dwóch powiązanych cząsteczek CL, aby zachować pełną funkcję enzymatyczną. Cytochrom bc1 (kompleks III) również potrzebuje kardiolipiny, aby zachować swoją czwartorzędową strukturę i rolę funkcjonalną. Kompleks V fosforylacji oksydacyjnej wykazuje również wysokie powinowactwo wiązania z CL, wiążąc cztery cząsteczki CL na cząsteczkę kompleksu V.
Wyzwala apoptozę
Dystrybucja kardiolipiny do zewnętrznej błony mitochondrialnej prowadziłaby do apoptozy komórek, o czym świadczy uwalnianie cytochromu c (cyt c), aktywacja kaspazy-8, indukcja MOMP i aktywacja inflammasomu NLRP3 . Podczas apoptozy cytozol uwalniany jest z przestrzeni międzybłonowych mitochondriów do cytozolu . Cyt c może następnie wiązać się z receptorem IP3 na retikulum endoplazmatycznym , stymulując uwalnianie wapnia, który następnie reaguje z powrotem, powodując uwolnienie cyt c. Kiedy stężenie wapnia osiąga poziom toksyczny, powoduje to śmierć komórki. Uważa się, że cytochrom c odgrywa rolę w apoptozie poprzez uwalnianie czynników apoptotycznych z mitochondriów . Oksygenaza specyficzna dla kardiolipiny wytwarza wodoronadtlenki CL , które mogą powodować zmianę konformacji lipidu. Utleniony CL przenosi się z błony wewnętrznej na błonę zewnętrzną, a następnie pomaga w tworzeniu przepuszczalnych porów, które uwalniają cyt c.
Służy jako pułapka protonowa dla fosforylacji oksydacyjnej
Podczas procesu fosforylacji oksydacyjnej katalizowanej przez kompleks IV duże ilości protonów są przenoszone z jednej strony membrany na drugą, powodując dużą zmianę pH. Sugeruje się, że CL działa jako pułapka protonowa w błonach mitochondrialnych, ściśle lokalizując w ten sposób pulę protonową i minimalizując zmiany pH w przestrzeni międzybłonowej mitochondriów.
Ta funkcja wynika z unikalnej struktury CL. Jak stwierdzono powyżej, CL może uwięzić proton w strukturze bicyklicznej, przenosząc ładunek ujemny. Zatem ta bicykliczna struktura może służyć jako pula buforów elektronowych do uwalniania lub pochłaniania protonów w celu utrzymania pH w pobliżu membran.
Inne funkcje
- cholesterolu z zewnętrznej do wewnętrznej błony mitochondrialnej
- Aktywuje rozszczepianie łańcucha bocznego cholesterolu mitochondrialnego
- Importuj białko do macierzy mitochondrialnej
- Funkcja antykoagulacyjna
- Moduluje α-synukleinę – nieprawidłowe działanie tego procesu jest uważane za przyczynę choroby Parkinsona.
Znaczenie kliniczne
Coraz więcej dowodów łączy nieprawidłowy metabolizm i zawartość CL z chorobami ludzkimi. Choroby człowieka obejmują zaburzenia neurologiczne, nowotwory oraz zaburzenia sercowo-naczyniowe i metaboliczne ( pełną listę można znaleźć na stronie ). Ponieważ liczba chorób człowieka z nieprawidłowościami profilu CL gwałtownie wzrosła, zastosowanie diagnostyki jakościowej i ilościowej stało się koniecznością.
syndrom Bartha
Zespół Bartha to rzadka choroba genetyczna, która została rozpoznana w latach 70. XX wieku jako przyczyna śmierci niemowląt. Ma mutację w genie kodującym tafazynę , enzym biorący udział w biosyntezie kardiolipiny. Tafazzin jest niezbędnym enzymem do syntezy kardiolipiny u eukariontów zaangażowanych w przebudowę łańcuchów acylowych CL poprzez przeniesienie kwasu linolowego z PC do monolizokardiolipiny . Mutacja tafazzin spowodowałaby niewystarczającą przebudowę kardiolipiny. Wydaje się jednak, że komórki kompensują, a produkcja ATP jest podobna lub wyższa niż w normalnych komórkach. Samice heterozygotyczne pod względem tej cechy pozostają nienaruszone. Osoby cierpiące na tę chorobę mają nieprawidłowe mitochondria. U tych pacjentów często występuje kardiomiopatia i ogólne osłabienie.
Choroba Parkinsona i choroba Alzheimera
stres oksydacyjny i peroksydacja lipidów przyczyniają się do utraty neuronów i dysfunkcji mitochondriów w istocie czarnej w chorobie Parkinsona i mogą odgrywać wczesną rolę w patogenezie choroby Alzheimera . Doniesiono, że zawartość CL w mózgu zmniejsza się wraz z wiekiem, a ostatnie badania na mózgu szczura pokazują, że wynika to z peroksydacji lipidów w mitochondriach narażonych na stres wywołany przez wolne rodniki. Inne badanie pokazuje, że szlak biosyntezy CL może być selektywnie upośledzony, powodując 20% redukcję i zmianę składu zawartości CL. Jest to również związane z 15% redukcją aktywności związanego kompleksu I/III łańcucha transportu elektronów , co uważa się za czynnik krytyczny w rozwoju choroby Parkinsona.
Niealkoholowe stłuszczenie wątroby i niewydolność serca
Ostatnio pojawiają się doniesienia, że w niealkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby i niewydolności serca obserwuje się również obniżony poziom CL i zmianę składu łańcucha acylowego w dysfunkcji mitochondriów. Jednak rola CL w starzeniu się i niedokrwieniu/reperfuzji jest nadal kontrowersyjna.
Choroba tangerska
Choroba Tangeru jest również związana z nieprawidłowościami CL. Choroba tangerska charakteryzuje się bardzo niskim poziomem cholesterolu HDL w osoczu krwi , nagromadzeniem estrów cholesterolu w tkankach oraz zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób sercowo-naczyniowych . W przeciwieństwie do zespołu Bartha, choroba tangerska jest spowodowana głównie nieprawidłową zwiększoną produkcją CL. Badania pokazują, że w chorobie tangerskiej poziom CL wzrasta od trzech do pięciu razy. Ponieważ zwiększone poziomy CL zwiększyłyby utlenianie cholesterolu, a następnie tworzenie oksysteroli w konsekwencji zwiększyłoby wypływ cholesterolu. Proces ten może działać jako mechanizm ucieczki w celu usunięcia nadmiaru cholesterolu z komórki.
Cukrzyca
Choroby serca występują dwukrotnie częściej u osób z cukrzycą. U diabetyków powikłania sercowo-naczyniowe występują w młodszym wieku i często prowadzą do przedwczesnej śmierci, co sprawia, że choroby serca są głównym zabójcą diabetyków. Stwierdzono niedobór kardiolipiny w sercu na najwcześniejszych etapach cukrzycy, prawdopodobnie z powodu enzymu trawiącego lipidy, który staje się bardziej aktywny w cukrzycowym mięśniu sercowym.
Syfilis
Kardiolipina z serca krowy jest stosowana jako antygen w teście Wassermanna na kiłę . Poziom przeciwciał przeciwko kardiolipinie może również wzrosnąć w wielu innych stanach, w tym w toczniu rumieniowatym układowym, malarii i gruźlicy, więc ten test nie jest swoisty.
HIV-1
Ludzki wirus niedoboru odporności -1 (HIV-1) zainfekował ponad 60 milionów ludzi na całym świecie. Glikoproteina otoczki HIV-1 zawiera co najmniej cztery miejsca dla przeciwciał neutralizujących. Spośród tych miejsc region proksymalny błony (MPR) jest szczególnie atrakcyjny jako cel przeciwciała, ponieważ ułatwia wirusowi wejście do limfocytów T i jest wysoce konserwatywny wśród szczepów wirusowych. Stwierdzono jednak, że dwa przeciwciała skierowane przeciwko 2F5, 4E10 w MPR reagują z autoantygenami, w tym z kardiolipiną. Zatem trudno jest wywołać takie przeciwciała przez szczepienie.
Rak
Otto Heinrich Warburg zaproponował , że rak powstał w wyniku nieodwracalnego uszkodzenia oddychania mitochondrialnego, ale strukturalna podstawa tego uszkodzenia pozostaje nieuchwytna. Ponieważ kardiolipina jest ważnym fosfolipidem występującym prawie wyłącznie w wewnętrznej błonie mitochondrialnej i bardzo istotnym w utrzymaniu funkcji mitochondriów, sugeruje się, że nieprawidłowości w CL mogą upośledzać funkcję mitochondriów i bioenergetykę. Badanie opublikowane w 2008 roku na temat guzów mózgu myszy, potwierdzające teorię raka Warburga, pokazuje poważne nieprawidłowości w zawartości lub składzie CL we wszystkich guzach.
Zespół antyfosfolipidowy
U pacjentów z przeciwciałami przeciwko kardiolipinie ( zespół antyfosfolipidowy ) mogą wystąpić nawracające zdarzenia zakrzepowe nawet we wczesnym wieku od połowy do późnej młodości. Zdarzenia te mogą wystąpić w naczyniach, w których zakrzepica może występować stosunkowo rzadko, takich jak żyły wątrobowe lub nerkowe. Przeciwciała te są zwykle wykrywane u młodych kobiet z nawracającymi spontanicznymi poronieniami. W chorobie autoimmunologicznej, w której pośredniczą antykardiolipiny, rozpoznanie zależy od apolipoproteiny H.
Dodatkowe choroby antykardiolipinowe
Zakażenie Bartonellą
Bartonelloza jest poważną przewlekłą infekcją bakteryjną, występującą zarówno u kotów, jak iu ludzi. Spinella odkrył, że jeden pacjent z bartonellą henselae miał również przeciwciała przeciwko kardiolipinie, co sugeruje, że bartonella może wyzwalać ich produkcję.
Zespół chronicznego zmęczenia
Zespół chronicznego zmęczenia to wyniszczająca choroba o nieznanej przyczynie, która często następuje po ostrej infekcji wirusowej. Według jednego z badań, 95% pacjentów z CFS ma przeciwciała przeciwko kardiolipinie.
Zobacz też
Linki zewnętrzne
- Cardiolipin w US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Kardiolipina (difosfatydyloglicerol)