Allopumiiotoksyna
Allopumiliotoksyny to strukturalny podział w klasie alkaloidów pumiliotoksyny-A . Związki klasy pumiliotoksyny-A znajdują się przede wszystkim w skórach żab, ropuch i innych płazów i są wykorzystywane jako chemiczny mechanizm obronny do odstraszania drapieżników , mikroorganizmów i ektopasożytów . Związki zostały pierwotnie odkryte u neotropikalnych żab dendrobatydów, ale można je również znaleźć u żab mantellidów z Madagaskaru , żab myobatrachidów z Australii i ropuch bufonidów z Ameryki Południowej . Żaby posiadające ten mechanizm obronny mają aposematyczne zabarwienie.
Aktywność biologiczna
Dendrobatidae zatrutych strzałek dała wiele różnych alkaloidów podzielonych na kilka różnych klas, z których prawie wszystkie wykazały wysoką aktywność farmakologiczną na komórki mięśniowe i nerwowe.
W szczególności klasa pumiliotoksyny-A zawiera wiele cząsteczek, które mają korzystny wpływ na serce. Allopumiliotoksyny, najbardziej złożony członek tej klasy, mają szeroki zakres aktywności biologicznych, których pełne zrozumienie nie zostało w pełni poznane ze względu na ich niesamowitą złożoność i późniejsze trudności syntetyczne. grupą hydroksylową C-7 zorientowaną w kierunku β wykazały większą aktywność w porównaniu z α-epimerami w tej pozycji. Wykazano, że allopumiliotoksyna 339A stymuluje napływ sodu i rozkład fosfoinozytydu w synaptoneurosomach kory mózgowej świnek morskich i jest jedną z najbardziej aktywnych allopumiotoksyn. Jest bardziej aktywna biologicznie niż pumiliotoksyna B, która ma podobne działanie biologiczne na wtórny układ przekaźnikowy, powodując sztywność mięśni i pewien korzystny wpływ na serce.
Pumiliotoksyny i allopumiliotoksyny są ogólnie bardzo toksyczne. Pumiliotoksyna B spowodowała śmierć myszy po podaniu 20 μg we wstrzyknięciach pod skórę
Nomenklatura
Istnieją trzy podziały w klasie pumiliotoksyny-A: allopumiliotoksyny, pumiliotoksyny i homopumiliotoksyny. Po określeniu określonej klasy związku, otrzymuje się liczbę opartą na jego masie cząsteczkowej. Te biologicznie aktywne związki są złożone i mają zmiany strukturalne, które pozwalają na specyficzne rozpoznanie molekularne. Dlatego sposób, w jaki rozróżnia się 2 izomery , to litera po liczbie. Dlatego na przykład allopumiliotoksyna 339A jest allopumiliotoksyną o masie cząsteczkowej 339 g/mol, ale istnieją inne izomery o tej samej masie cząsteczkowej. Allopumiliotoksyna 339A ma osiowo zorientowaną grupę hydroksylową w pozycji 7 jądra indolizydyny , co odróżnia ją od allopumiliotoksyny 339B. Znak (+) lub (-) poprzedzający nazwę allopumiliotoksyny odnosi się do aktywności optycznej związku. Związki, które obracają płaszczyznę światła spolaryzowanego zgodnie z ruchem wskazówek zegara, nazywane są prawoskrętnymi i są poprzedzone znakiem (+). Związki, które obracają płaszczyznę światła spolaryzowanego w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara, nazywane są lewoskrętnymi i są poprzedzone znakiem (-).
Struktura
Różne podziały związków w klasie pumiliotoksyny-A wynikają z różnic w szkielecie węglowym i/lub przyłączonych do niego podstawnikach. Różnica między allopumiiotoksynami i pumiliotoksynami występuje w pozycji 7. W tej pozycji allopumiliotoksyny mają hydroksylowy , podczas gdy pumiliotoksyny mają atom wodoru . Oba mają metylowe i hydroksylowe w pozycji C-8. Homopumiliotoksyny zawierają chinolizydynowy w miejscu pierścienia indolizydynowego oraz grupy metylową i hydroksylową w pozycji C-9. Wszystkie trzy zawierają alkilidenylowy łańcuch boczny.
Izolacja
Jak wspomniano wcześniej, te alkaloidy zostały po raz pierwszy odkryte w skórach żab. Można je wyizolować ze skóry żaby, mieląc skórę i ekstrahując związki przez rozcieranie . Aby wyizolować allopumiliotoksyny, potrzebna jest seria ekstrakcji obejmujących ekstrakcję kwasowo-zasadową. Skórki żab mogą zawierać wiele różnych allopumiliotoksyn. Na przykład stwierdzono, że skóra Dendrobates tricolor zawiera alkaloidy 251D, 271, 341A i 323B. Ponadto różne żaby zawierają różne alkaloidy w skórze. Na przykład stwierdzono, że Dendrobates auratus zawiera (+)-allopumiliotoksynę 339A (związek nieobecny w skórze Dendrobates tricolor).
Synteza
Allopumiliotoksyny są bardzo przydatne biologicznie, ale występują rzadko w przyrodzie. Z tego powodu wiele grup badało syntezy różnych alkaloidów tego typu. Główny problem z syntezą allopumiliotoksyny wynika z łańcucha bocznego alkilidenu, ponieważ jego stereochemia może być trudna do kontrolowania przez funkcjonalizacje typu Wittiga .
Całkowita synteza (+)-allopumiliotoksyny 267A została osiągnięta przy użyciu chiralnego półproduktu dihydropirydonowego, który powstał w wyniku dodania litiopropiolanu etylu do soli N-acylopirydyniowej powstałej w reakcji (+)-trans-2-(α-kumylu) chloromrówczan cykloheksylu i 4-metoksy-3-metylo-5(triizopropylosililo)pirydyna. Ten związek pośredni poddano następnie różnym dodatkom i utlenianiom, aby uzyskać końcową allopumiliotoksynę. Synteza (+)-allopumiliotoksyny 323B' została również osiągnięta przy użyciu produktu pośredniego z poprzedniej syntezy.
(+)-Allopumiliotoksyna 339A została zsyntetyzowana przy użyciu promowanej jodkiem cyklizacji alkinowej jonu iminiowego , a następnie kondensacji z solą acetylenową. Kolejne reakcje doprowadziły do enancjomerycznie czystego produktu po 16 etapach iz wydajnością 7,5%. Dla tej cząsteczki przeprowadzono inne metody syntezy. Jeden z nich został osiągnięty dzięki zastosowaniu cyklizacji Nozaki-Kishi. Allopumiliotoksynę 267A zsyntetyzowano przy użyciu podobnej cyklizacji.
Analiza
Związki klasy pumiliotoksyny-A są zazwyczaj analizowane metodą GC-MS, ponieważ różne klasy wykazują różne wyraźne piki. Allopumiliotoksyny wykazują odpowiednie jony C 4 H 8 N + (m/z 70) i C 10 H 16 NO 2 + (m/z 182). Widma masowe pumiliotoksyn wykazują wyraźne jony C4H8N + (m/z 70) i C10H16NO + ( m / z 166 ) . Homopumiliotoksyny wykazują widoczne w widmie masowym fragmenty jonów C 5 H 10 N + (m/z 84) i C 11 H 18 NO + (m/z 180).