Błony związane z mitochondriami
Błony związane z mitochondriami (MAM) reprezentują region retikulum endoplazmatycznego (ER), który jest odwracalnie związany z mitochondriami . Błony te biorą udział w imporcie niektórych lipidów z ER do mitochondriów oraz w regulacji homeostazy wapnia , funkcji mitochondriów, autofagii i apoptozy . Odgrywają również rolę w rozwoju chorób neurodegeneracyjnych i homeostazie glukozy .
Rola
W komórkach ssaków tworzenie tych miejsc połączeń jest ważne dla niektórych zdarzeń komórkowych, w tym:
Homeostaza wapnia
Błony związane z mitochondriami biorą udział w transporcie wapnia z ER do mitochondriów. Ta interakcja jest ważna dla szybkiego wychwytu wapnia przez mitochondria poprzez kanały anionowe zależne od napięcia (VDAC) , które znajdują się na zewnętrznej błonie mitochondrialnej (OMM). Transport ten jest regulowany przez opiekuńcze i regulatorowe, które kontrolują tworzenie połączenia ER-mitochondria. Transfer wapnia z ER do mitochondriów zależy od wysokiego stężenia wapnia w przestrzeni międzybłonowej i mitochondrialnego uniportera wapnia (MCU) gromadzi wapń w macierzy mitochondrialnej w celu uzyskania gradientu elektrochemicznego.
Regulacja metabolizmu lipidów
Transport fosfatydyloseryny do mitochondriów z ER w celu dekarboksylacji do fosfatydyloetanoloaminy przez lipid mitochondrialny ER, który przekształca kwas fosfatydowy (PA) w fosfatydyloserynę (PS) przez syntazy fosfatydyloseryny 1 i 2 (PSS1, PSS2) w ER, a następnie przenosi PS do mitochondriów , gdzie dekarboksylaza fosfatydyloseryny (PSD) przekształca się w fosfatydyloetanoloaminę (PE). PE, który jest syntetyzowany w mitochondriach, wraca do ER, gdzie metylotransferaza fosfatydyloetanoloaminy 2 (PEMT2) syntetyzuje PC (fosfatydylocholinę).
Regulacja autofagii i mitofagii
Tworzenie autofagosomów poprzez koordynację białek ATG (związanych z autofagią) i transport pęcherzykowy przez MAM. [ potrzebne źródło ]
Regulacja morfologii: Dynamika i funkcje mitochondriów oraz przeżycie komórek
Te miejsca kontaktu są związane z delikatną równowagą między życiem a śmiercią komórki. Membrany izolacyjne są pierwszym krokiem do utworzenia autofagosomów. Te zamknięte membrany mają podwójne wiązanie błonowe, a lizosomy . Główną funkcją tych błon jest degradacja, jako rola w homeostazie komórkowej . Jednak ich pochodzenie pozostaje niejasne. Może to jest błona plazmatyczna , retikulum endoplazmatycznego (ER) i mitochondriów. Ale miejsce kontaktu ER-mitochondria ma znaczniki, znacznik autofagosomu ATG14 i znacznik tworzenia autofagosomu ATG5, aż do zakończenia tworzenia autofagosomu. Natomiast brak puncta ATG14 jest spowodowany rozpadem miejsca kontaktu ER-mitochondria Stres oksydacyjny i początek stresu retikulum endoplazmatycznego (ER) występują razem; stres ER ma kluczowy czujnik wzbogacony w błony ER związane z mitochondriami (MAM). Tym kluczem jest PERK (kinaza białkowa zależna od RNA (PKR), podobna do kinazy ER), PERK przyczynia się do apoptozy dwukrotnie, podtrzymując poziomy proapoptotycznego białka homologicznego C/EBP (CHOP). Ciasne miejsce kontaktu ER-mitochondria jest integralną częścią mechanizmów kontrolujących apoptozę komórkową i międzyorganelowych sygnałów Ca2 +. Błony ER związane z mitochondriami (MAM) odgrywają rolę w modulacji śmierci komórkowej. Przepuszczalność błony zewnętrznej mitochondriów (MOMP), jest przyczyną wyższych poziomów Ca2+ w macierzy, co działa jako wyzwalacz apoptozy. MOMP to proces poprzedzający apoptozę, któremu towarzyszy przepuszczalność błony wewnętrznej mitochondriów (IMM). porów przejściowych przepuszczalności (PTP) powoduje pęcznienie mitochondriów i pęknięcie zewnętrznej błony mitochondriów (OMM). Ponadto otwarcie PTP indukuje uwalnianie czynników aktywujących kaspazy i apoptozę. Czynniki aktywujące kaspazy indukowane przez cytochrom C do wiązania się z IP3R, spowoduje to większy transfer Ca2+ z ER do mitochondriów, wzmacniając sygnał apoptotyczny.
Choroba Alzheimera (AD)
MAMS odgrywają ważną rolę w homeostazie Ca+2 , metabolizmie fosfolipidów i cholesterolu . Badania powiązały zmianę tych funkcji MAM w chorobie Alzheimera . Doniesiono, że błony związane z mitochindrialami związane z chorobą Alzheimera mają zwiększoną regulację lipidów syntetyzowanych w zestawieniu MAM i zwiększoną regulację kompleksów białkowych obecnych w obszarze kontaktu między ER a mitochondriami. Badania sugerują, że miejsca MAM są głównymi miejscami aktywności dla aktywności γ-sekretazy i białka prekursorowego amyloidu (APP) wraz z białkami prezeniliny 1 (PS1), prezeniliny 2 (PS2). Sekretaza γ bierze udział w rozszczepianiu białka beta-APP. Pacjenci z rozpoznaną chorobą Alzheimera przedstawili wyniki wskazujące na gromadzenie się peptydu beta amyloidu w mózgu, co z kolei prowadzi do sugestii kaskady amyloidowej. Również zwiększoną łączność między ER a mitochondriami w miejscach MAM zaobserwowano u pacjentów z rozpoznaniem rodzinnej AD (FAD) poprzez zwiększenie liczby miejsc kontaktowych. Osoby te wykazywały mutacje w białkach PS1, PS2 i APP w miejscach MAM. Ta zwiększona łączność spowodowała również nieprawidłowości w sygnalizacji Ca + 2 między neuronami . Również w odniesieniu do roli MAM w metabolizmie fosfolipidów, zgłaszano, że pacjenci z rozpoznaniem AD wykazują zmiany poziomów fosfatyloseryny i fosforanyloetanoloaminy odpowiednio w ER i mitochondriach, co prowadzi do wewnątrzkomórkowych splotów zawierających hiperfosforylowane formy białka związanego z mikrotubulami tau w tkankach.
Choroba Parkinsona (PD)
Jedną z przyczyn choroby Parkinsona są mutacje w genach kodujących różne białka zlokalizowane w miejscach MAM. Mutacje w genach kodujących białka Parkina, PINK1 , alfa-synukleina (α-Syn) lub białko deglikaza DJ-1 zostały powiązane z tą chorobą poprzez badania. Jednak nadal rozważane są dalsze badania mające na celu określenie bezpośrednich korelacji tych genów z chorobą Parkinsona. Uważa się, że w normalnych warunkach geny te są odpowiedzialne za zdolność komórek do degradacji mitochondriów, które stały się niefunkcjonalne w procesie znanym jako mitofagia . Jednak mutacje w genach Parkin i pink1 są związane z niezdolnością komórek do degradacji wadliwych mitochondriów. Wykazano, że białka alfa-synukleiny (α-Syn) i DJ-1 promują interakcję funkcji MAM między ER a mitochondriami. The gen typu dzikiego , który koduje α-Syn, promuje fizyczne połączenie między ER a mitochondriami poprzez wiązanie się z regionami tratw lipidowych MAM. Jednak zmutowana postać tego genu ma niskie powinowactwo do regionów tratw lipidowych, zmniejszając w ten sposób kontakt między ER a mitochondriami i powodując akumulację α-Syn w ciałach Lewy'ego , co jest główną cechą charakterystyczną PD. Dalsze badania nad związkiem PD ze zmianami w MAM wciąż trwają. [ potrzebne źródło ]