RÓŻOWY1

Identyfikatory
PINK1
, BRPK, PARK6, przypuszczalna kinaza 1 indukowana przez PTEN, kinaza 1 indukowana przez PTEN
Identyfikatory zewnętrzne
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Kinaza indukowana przez PTEN 1 ( PINK1 ) jest mitochondrialną serynowo / treoninową kinazą białkową kodowaną przez gen PINK1 .

Uważa się, że chroni komórki przed dysfunkcjami mitochondriów wywołanymi stresem . Aktywność PINK1 powoduje, że białko parkiny wiąże się ze zdepolaryzowanymi mitochondriami, indukując autofagię tych mitochondriów. PINK1 jest przetwarzany przez zdrowe mitochondria i uwalniany w celu wywołania różnicowania neuronów. Mutacje w tym genie powodują jedną z form autosomalnej recesywnej choroby Parkinsona o wczesnym początku .

Struktura

PINK1 jest syntetyzowany jako białko o masie 63000 Da , które jest często cięte przez PARL między resztami 103-alaniny i 104-fenyloalaniny na fragment o masie 53000 Da. PINK1 zawiera N-końcową sekwencję lokalizacji mitochondrialnej, przypuszczalną sekwencję transbłonową, domenę kinazy Ser/Thr i C-końcową sekwencję regulatorową. Stwierdzono, że białko lokalizuje się w zewnętrznej błonie mitochondriów, ale można je również znaleźć w całym cytozolu. Eksperymenty sugerują, że domena kinazy Ser/Thr jest skierowana na zewnątrz w kierunku cytozolu, co wskazuje na możliwy punkt interakcji z parkiną.

Struktura PINK1 została rozwiązana i pokazuje, w jaki sposób białko wiąże i fosforyluje swój substrat ubikwitynę.

Funkcjonować

PINK1 jest ściśle zaangażowany w kontrolę jakości mitochondriów, identyfikując uszkodzone mitochondria i ukierunkowując określone mitochondria na degradację. Zdrowe mitochondria utrzymują potencjał błonowy, który można wykorzystać do importu PINK1 do błony wewnętrznej, gdzie jest on rozszczepiany przez PARL i usuwany z błony zewnętrznej. Poważnie uszkodzone mitochondria nie mają wystarczającego potencjału błonowego do importowania PINK1, który następnie gromadzi się na błonie zewnętrznej. Następnie PINK1 rekrutuje parkin, aby celował w uszkodzone mitochondria w celu degradacji poprzez autofagię . Ze względu na obecność PINK1 w całej cytoplazmie zasugerowano, że PINK1 działa jako „zwiadowca” do sondowania uszkodzonych mitochondriów.

Uszkodzone mitochondria są rozpoznawane przez PINK1. PINK1 gromadzi się na zewnętrznej błonie mitochondriów i rekrutuje parkin. Szlak PINK1/parkin następnie wyznacza mitochondria do degradacji przez lizosomy.
Zdrowe mitochondria mogą importować PINK1, gdzie jest następnie cięty przez PARL . Zapobiega to gromadzeniu się PINK1 i parkin nie jest rekrutowany do mitochondriów.

PINK1 może również kontrolować jakość mitochondriów poprzez rozszczepienie mitochondriów . W wyniku rozszczepienia mitochondriów powstaje wiele mitochondriów potomnych, często z nierównomiernym rozkładem potencjału błonowego. Mitochondria o silnym, zdrowym potencjale błonowym były bardziej podatne na fuzję niż mitochondria o niskim potencjale błonowym. Zakłócenie szlaku rozszczepienia mitochondriów doprowadziło do wzrostu utlenionych białek i zmniejszenia oddychania. Bez PINK1 parkin nie może skutecznie zlokalizować uszkodzonych mitochondriów, podczas gdy nadekspresja PINK1 powoduje, że parkin lokalizuje się nawet w zdrowych mitochondriach. Ponadto mutacje zarówno w Drp1, mitochondrialnym czynniku rozszczepienia, jak i PINK1 były śmiertelne Drosophila . Jednak nadekspresja Drp1 może uratować osoby z niedoborem PINK1 lub parkiny, co sugeruje, że rozszczepienie mitochondrialne zainicjowane przez Drp1 odtwarza te same efekty szlaku PINK1 / parkin.

Oprócz rozszczepienia mitochondriów, PINK1 jest zaangażowany w ruchliwość mitochondriów. Akumulacja PINK1 i rekrutacja parkin celują w mitochondrium do degradacji, a PINK1 może służyć do zwiększania szybkości degradacji poprzez zatrzymanie ruchliwości mitochondriów. Nadekspresja PINK1 dała efekty podobne do wyciszenia Miro , białka ściśle związanego z migracją mitochondriów.

Inny mechanizm kontroli jakości mitochondriów może wynikać z pęcherzyków pochodzących z mitochondriów. Stres oksydacyjny w mitochondriach może wytwarzać potencjalnie szkodliwe związki, w tym nieprawidłowo sfałdowane białka lub reaktywne formy tlenu. Wykazano, że PINK1 ułatwia tworzenie pęcherzyków pochodzących z mitochondriów, które mogą oddzielać reaktywne formy tlenu i przenosić je do lizosomów w celu degradacji.

Znaczenie choroby

Choroba Parkinsona często charakteryzuje się degeneracją neuronów dopaminergicznych i jest związana z gromadzeniem się nieprawidłowo sfałdowanych białek i ciałek Lewy'ego . Wykazano, że mutacje w białku PINK1 prowadzą do gromadzenia się takich nieprawidłowo sfałdowanych białek w mitochondriach zarówno much, jak i komórek ludzkich. W szczególności mutacje w domenie kinazy serynowo-treoninowej stwierdzono u wielu pacjentów z chorobą Parkinsona, u których PINK1 nie chroni przed dysfunkcją mitochondriów wywołaną stresem i apoptozą .

Manipulacja farmakologiczna

Do tej pory było niewiele doniesień o małych cząsteczkach aktywujących PINK1 i ich obietnicy jako potencjalnych metod leczenia choroby Parkinsona. Pierwszy raport pojawił się w 2013 roku, kiedy Kevan Shokat i jego zespół z UCSF zidentyfikowali nukleozasadę zwaną kinetyną jako aktywator PINK1. Następnie inni wykazali, że nukleozydowa pochodna kinetyny, tj. rybozyd kinetyny, wykazywała znaczącą aktywację PINK1 w komórkach. Ponadto monofosforanowe proleki rybozydu kinetyny, ProTides, również wykazywały aktywację PINK1. W grudniu 2017 r. niklosamid, lek przeciw robakom, został zidentyfikowany jako silny aktywator PINK1 w komórkach i neuronach.

Dalsza lektura


Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=PINK1&oldid=1142683011 ”