Członkowie rodziny romboidalnej mają wspólny konserwowany rdzeń sześciu helis transbłonowych (TMH), z resztami Ser i His wymaganymi do utworzenia katalitycznej diady osadzonej odpowiednio w TMH-4 i TMH-6. Ta diada znajduje się głęboko pod powierzchnią błony, co wskazuje, że hydroliza wiązań peptydowych zachodzi w hydrofobowej dwuwarstwowej błonie fosfolipidowej . Jako członek podrodziny Parl, PARL ma dodatkowy N-końcowy TMH, który może tworzyć pętlę do rdzenia katalitycznego.
Funkcjonować
białko integralnej błony mitochondrialnej . Po proteolitycznej obróbce tego białka powstaje mały peptyd (P-beta), który przemieszcza się do jądra. Gen ten może być zaangażowany w transdukcję sygnału poprzez regulowaną wewnątrzbłonową proteolizę białek prekursorowych związanych z błoną. Zmienność tego genu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem cukrzycy typu 2 . Splicing alternatywny skutkuje wieloma wariantami transkryptu kodującymi różne izoformy.
Ponadto PARL bierze udział w apoptozie poprzez swoje interakcje z mitochondrialną GTPazą atrofią nerwu wzrokowego 1 ( OPA1 ) i białkiem HAX1 związanym z rodziną Bcl-2 . OPA1 reguluje głównie fuzję mitochondriów w wewnętrznej błonie mitochondriów , ale po rozszczepieniu proteolitycznym przez PARL, jego krótka, rozpuszczalna postać przyczynia się do hamowania apoptozy poprzez spowolnienie cytochromu c uwalnianie, a tym samym sygnalizację proapoptotyczną. Alternatywnie PARL może hamować apoptozę poprzez koordynację z HAX1 w celu aktywacji proteazy HtrA2, zapobiegając w ten sposób gromadzeniu się proapoptotycznego Bax .
Znaczenie kliniczne
Wykazano, że związana z preseniliną p.S77N mutacja białka romboidalnego nie jest częstą przyczyną choroby Parkinsona o wczesnym początku . Zmienność sekwencji i/lub ekspresji białka romboidalnego ( PSARL ) związanego z presenilinami może być ważnym nowym czynnikiem ryzyka cukrzycy typu 2 i innych składowych zespołu metabolicznego . Mutacje w PARL mogą być również zaangażowane w dziedziczną neuropatię nerwu wzrokowego Lebera poprzez zakłócanie normalnej funkcji mitochondriów , promując w ten sposób śmierć komórek zwojowych siatkówki i neurodegenerację.
Pellegrini L, Passer BJ, Canelles M, Lefterov I, Ganjei JK, Fowlkes BJ, Koonin EV, D'Adamio L (kwiecień 2001). „PAMP i PARL, dwie nowe przypuszczalne metaloproteazy oddziałujące z końcem COOH preseniliny-1 i -2”. Dziennik choroby Alzheimera . 3 (2): 181–190. doi : 10.3233/jad-2001-3203 . PMID 12214059 .
