Dziedziczna neuropatia nerwu wzrokowego Lebera

Dziedziczna neuropatia nerwu wzrokowego Lebera
Inne nazwy Dziedziczny zanik nerwu wzrokowego Lebera
Mitochondrial.svg
Dziedziczna neuropatia nerwu wzrokowego Lebera ma wzór dziedziczenia mitochondrialnego .
Specjalność Okulistyka Edit this on Wikidata
Częstotliwość 1:30 000 do 1:50 000

Dziedziczna neuropatia nerwu wzrokowego Lebera ( LHON ) to dziedziczona mitochondrialnie (przenoszona z matki na potomstwo) degeneracja komórek zwojowych siatkówki (RGC) i ich aksonów , która prowadzi do ostrej lub podostrej utraty widzenia centralnego; dotyka głównie młodych dorosłych mężczyzn. LHON jest przenoszony tylko przez matkę, ponieważ jest to głównie spowodowane mutacjami w genomie mitochondrialnym (nie jądrowym) i tylko jajo wnosi mitochondria do zarodka . LHON jest zwykle spowodowany jedną z trzech patogennych mutacji punktowych mitochondrialnego DNA (mtDNA) . Mutacje te występują odpowiednio w pozycjach nukleotydów 11778 G do A , 3460 G do A i 14484 T do C w genach podjednostek ND4, ND1 i ND6 kompleksu I łańcucha fosforylacji oksydacyjnej w mitochondriach. Mężczyźni nie mogą przekazać choroby swojemu potomstwu.

Symptomy i objawy

Klinicznie występuje ostry początek utraty wzroku, najpierw w jednym oku , a kilka tygodni lub miesięcy później w drugim. Początek to zwykle młoda dorosłość, ale zgłaszany jest przedział wiekowy zachorowania od 7 do 75 lat. Wiek zachorowania jest nieco wyższy u kobiet (zakres 19–55 lat: średnio 31,3 lat) niż u mężczyzn (zakres 15–53 lat: średnio 24,3). Stosunek liczby samców do samic różni się w zależności od mutacji: 3:1 dla 3460 G>A, 6:1 dla 11778 G>A i 8:1 dla 14484 T>C. [ potrzebne źródło ]

Zwykle prowadzi to do bardzo poważnego zaniku nerwu wzrokowego i trwałego pogorszenia ostrości wzroku . Oba oczy zostają dotknięte jednocześnie (25% przypadków) lub sekwencyjnie (75% przypadków) z medianą opóźnienia między oczami wynoszącego 8 tygodni. Rzadko dotyczy to tylko jednego oka. W ostrej fazie, trwającej kilka tygodni, w zajętym oku pojawia się obrzęk warstwy włókien nerwowych, zwłaszcza wiązek łukowatych oraz powiększone lub teleangiektatyczne i kręte naczynia okołobrodawkowe (mikroangiopatia). Główne cechy są widoczne w badaniu dna oka , tuż przed lub po wystąpieniu utraty wzroku. A wada źrenicy może być widoczna również w ostrym stadium. Badanie ujawnia zmniejszoną ostrość wzroku, utratę widzenia kolorów i mroczek środkowo-kątny w badaniu pola widzenia . [ potrzebne źródło ]

LHON ze zmianami demielinizacyjnymi lub LHON Plus

LHON Plus to rzadka odmiana zaburzenia z chorobą oczu wraz z innymi schorzeniami. Jej objawy obejmują utratę zdolności mózgu do kontrolowania ruchu mięśni, drżenie i zaburzenia rytmu serca . Wiele przypadków LHON plus porównywano do stwardnienia rozsianego z powodu braku kontroli mięśniowej i obecności zmian demielinizacyjnych w OUN. Jest to zatem podtyp stwardnienia rozsianego, zgodnie z definicją McDonalda.

Genetyka

Leberowska dziedziczna neuropatia nerwu wzrokowego jest stanem związanym ze zmianami w mitochondrialnym DNA . Chociaż większość DNA jest upakowana w chromosomach w jądrze, mitochondria mają odrębny genom mitochondrialny składający się z mtDNA.

Mutacje w genach MT-ND1 , MT-ND4 , MT-ND4L i MT-ND6 powodują dziedziczną neuropatię nerwu wzrokowego Lebera. Geny te kodują dehydrogenazy NADH zaangażowane w normalne mitochondrialne funkcje fosforylacji oksydacyjnej . Fosforylacja oksydacyjna wykorzystuje serię czterech dużych kompleksów wieloenzymatycznych, wszystkie osadzone w wewnętrznej błonie mitochondrialnej, do przekształcania tlenu i cukrów prostych w energię. Mutacje w którymkolwiek z genów zakłócają ten proces, powodując różne zespoły w zależności od rodzaju mutacji i innych czynników. Nie jest jasne, w jaki sposób te zmiany genetyczne powodują śmierć komórek nerwu wzrokowego i prowadzą do specyficznych cech dziedzicznej neuropatii nerwu wzrokowego Lebera. [ potrzebne źródło ]

Patofizjologia

Patologia oka ogranicza się do warstwy komórek zwojowych siatkówki, zwłaszcza pęczka plamkowo-brodawkowego. Degeneracja jest widoczna od ciał komórek zwojowych siatkówki do szlaków aksonalnych prowadzących do jąder kolankowatych bocznych . Dowody eksperymentalne ujawniają upośledzony transport glutaminianu i zwiększone reaktywne formy tlenu (ROS) powodujące apoptozę komórek zwojowych siatkówki. Ponadto eksperymenty sugerują, że normalne komórki zwojowe siatkówki, które nie mają wpływu na LHON, wytwarzają mniej silnego rodnika ponadtlenkowego niż inne normalne neurony ośrodkowego układu nerwowego. Eksperymenty z wektorami wirusowymi, które zwiększają że dysmutaza ponadtlenkowa 2 w cybrydach LHON lub modelach zwierzęcych LHON lub zastosowanie egzogennego glutationu w cybrydach LHON ratuje komórki zwojowe siatkówki dotknięte LHON przed śmiercią apoptotyczną. Eksperymenty te mogą częściowo wyjaśnić śmierć komórek zwojowych siatkówki dotkniętych LHON zamiast innych neuronów ośrodkowego układu nerwowego, które również przenoszą mitochondria dotknięte LHON. [ potrzebne źródło ]

Diagnoza

Bez znanej historii rodzinnej LHON diagnoza zwykle wymaga oceny neuro-okulistycznej i badania krwi w celu oceny mitochondrialnego DNA. Ważne jest, aby wykluczyć inne możliwe przyczyny utraty wzroku i związane z nią zespoły, takie jak nieprawidłowości układu przewodzenia elektrycznego serca. [ potrzebne źródło ]

Leczenie

Rokowanie dla osób pozostawionych bez leczenia to prawie zawsze ciągła znaczna utrata wzroku w obu oczach. W przypadku osób dotkniętych chorobą zaleca się regularne skorygowane kontrole ostrości wzroku i perymetrii . Istnieje korzystne leczenie niektórych przypadków LHON, zwłaszcza choroby o wczesnym początku, a eksperymentalne protokoły leczenia są w toku. Należy zaoferować poradnictwo genetyczne . Wybory dotyczące zdrowia i stylu życia powinny zostać ponownie ocenione, szczególnie w świetle toksycznych i żywieniowych teorii ekspresji genów. Aby pomóc w utrzymaniu zatrudnienia, należy stosować pomoce wzrokowe i rehabilitację zawodową. [ potrzebny cytat ]

W przypadku osób, które są nosicielami mutacji LHON, do monitorowania postępów można stosować markery przedkliniczne. Na przykład fotografia dna oka może monitorować warstwy włókien nerwowych . Optyczna koherentna tomografia może być wykorzystana do bardziej szczegółowego badania grubości warstwy włókien nerwowych siatkówki. Testy widzenia w kolorze czerwonym i zielonym mogą wykryć straty. Czułość kontrastu może być zmniejszona. Może występować nieprawidłowy elektroretinogram lub wzrokowe potencjały wywołane . Enolaza specyficzna dla neuronów i aksonalne neurofilamenty łańcucha ciężkiego markery krwi mogą przewidywać konwersję do stanu chorobowego. [ potrzebne źródło ]

cyjanokobalaminy (forma witaminy B12), ponieważ może ona prowadzić do ślepoty u pacjentów z LHON.

Ogólnie zaleca się unikanie toksyn nerwu wzrokowego, zwłaszcza tytoniu i alkoholu. Niektóre leki na receptę stanowią potencjalne ryzyko, dlatego wszystkie leki powinny być traktowane z podejrzliwością i sprawdzane przed użyciem przez osoby z grupy ryzyka. W szczególności etambutol jest uważany za przyczynę utraty wzroku u nosicieli LHON. W rzeczywistości toksyczne i żywieniowe neuropatie nerwu wzrokowego mogą pokrywać się z LHON pod względem objawów, mitochondrialnych mechanizmów choroby i postępowania. A kiedy pacjent z LHON lub toksyczną/odżywczą neuropatią nerwu wzrokowego ma przełom nadciśnieniowy jako możliwe powikłanie procesu chorobowego, Nitroprusydek (nazwa handlowa: Nipride ) nie powinien być stosowany ze względu na zwiększone ryzyko niedokrwienia nerwu wzrokowego w odpowiedzi na ten lek przeciwnadciśnieniowy .

W małym badaniu kontrolowanym placebo wykazano, że idebenon przynosi niewielkie korzyści u około połowy pacjentów. Osoby, które najprawdopodobniej najlepiej zareagują, to osoby leczone na wczesnym etapie.

α- tokotrienol -chinon, metabolit witaminy E , odniósł pewien sukces w małych, otwartych próbach odwracania wczesnej utraty wzroku.

Różne podejścia do leczenia miały wczesne próby lub zostały zaproponowane, ale jak dotąd żadne nie dostarczyło przekonujących dowodów przydatności lub bezpieczeństwa w leczeniu lub profilaktyce, w tym brymonidyna , minocyklina , kurkumina , glutation , leczenie światłem bliskiej podczerwieni i techniki wektorów wirusowych .

„Zapłodnienie in vitro w trzech osobach” jest metodą badawczą potwierdzającą słuszność koncepcji, mającą na celu zapobieganie chorobom mitochondrialnym w rozwijających się płodach ludzkich. Jak dotąd udało się wyhodować zdolne do życia makaki. Jednak przeszkody etyczne i poznawcze pozostają, zanim zostanie ustalone zastosowanie tej techniki u ludzi.

Idebenon

Idebenon jest krótkołańcuchowym benzochinonem, który oddziałuje z mitochondrialnym łańcuchem transportu elektronów, poprawiając oddychanie komórkowe. Uważa się, że stosowany u osób z LHON umożliwia elektronom ominięcie dysfunkcyjnego kompleksu I. Początkowo skuteczne leczenie idebenonem odnotowano u niewielkiej liczby pacjentów.

Dwa badania na dużą skalę wykazały korzyści płynące ze stosowania idebenonu. Badanie ambulatoryjne Rescue of Hereditary Optic Disease (RHODOS) oceniało wpływ idebenonu na 85 pacjentów z LHON, którzy utracili wzrok w ciągu ostatnich pięciu lat. W tym badaniu grupa przyjmująca idebenon w dawce 900 mg dziennie przez 24 tygodnie wykazała niewielką poprawę ostrości wzroku w porównaniu z grupą placebo, chociaż różnica nie była istotna statystycznie. Ale pacjenci przyjmujący idebenon byli chronieni przed dalszą utratą wzroku, podczas gdy w grupie placebo obserwowano stały spadek ostrości wzroku. Ponadto osoby przyjmujące idebenon wykazywały zachowanie widzenia kolorów i utrzymywanie się efektów idebenonu 30 miesięcy po przerwaniu terapii. Retrospektywna analiza 103 pacjentów z LHON przeprowadzona przez Carelli i in. opiera się na tych wynikach. W badaniu tym podkreślono, że 44 osoby, które były leczone idebenonem w ciągu jednego roku od wystąpienia utraty wzroku, miały lepsze wyniki i że ta poprawa utrzymywała się przez lata. [ potrzebne źródło ]

Idebenon w połączeniu z unikaniem dymu tytoniowego i ograniczeniem spożycia alkoholu jest preferowanym protokołem leczenia osób z LHON. Dawki idebenonu są przepisywane w odstępach w ciągu dnia, a nie wszystkie na raz. Na przykład, aby osiągnąć dawkę 900 mg na dobę, pacjenci przyjmują 300 mg trzy razy dziennie z posiłkami. Idebenon jest rozpuszczalny w tłuszczach i może być przyjmowany z umiarkowaną ilością tłuszczu w diecie w każdym posiłku, aby ułatwić wchłanianie. Zaleca się, aby pacjenci przyjmujący idebenon przyjmowali również witaminę C 500 mg dziennie, aby utrzymać idebenon w postaci zredukowanej, ponieważ w tym stanie jest najbardziej aktywny.

Estrogenowa terapia zastępcza

Wykazano, że estrogeny pełnią ochronną rolę w patogenezie LHON. Eksperymenty z użyciem cybryd LHON wykazały, że receptor estrogenowy lokalizuje się w mitochondriach, gdzie bezpośrednio pośredniczy w biogenezie mitochondriów. Estrogeny regulują w górę enzym antyoksydacyjny, dysmutazę ponadtlenkową 2 i syntezę mitochondrialnego DNA. Eksperymenty te pomogły wyjaśnić mechanizm leżący u podstaw niższej penetracji choroby wśród nosicielek płci żeńskiej. Chociaż teoretyzowano o dodatkowych czynnikach, ochronna rola estrogenów wydaje się mieć znaczący udział. [ potrzebne źródło ]

Oprócz dowodów eksperymentalnych, dane kliniczne wskazują również na ochronną rolę estrogenów. Penetracja wśród nosicielek płci żeńskiej jest znacznie niższa (stosunek mężczyzn do kobiet od 3 do 8 do 1 w zależności od mutacji), podczas gdy średni wiek zachorowania jest znacznie wyższy. W wielu seriach przypadków z różnych rodowodów LHON opisano nosicielki, które przeszły konwersję po menopauzie lub zaprzestaniu hormonalnej terapii zastępczej. Razem tworzą one zmieniający się paradygmat w kierunku rozważenia zmniejszonych stanów estrogenowych, takich jak menopauza, jako potencjalnych przyczyn utraty wzroku, podobnej do palenia tytoniu lub nadmiernego spożycia alkoholu.

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) staje się skutecznym celem terapeutycznym dla kobiet nosicielek mutacji. W jednym niedawnym studium przypadku, w którym dotknięta chorobą kobieta przeszła konwersję po zaprzestaniu HTZ, idebenon i HTZ podawano razem. Ostrość wzroku poprawiła się znacznie szybciej niż zwykle oczekiwano. Wzrok pacjenta powrócił do 20/40 i 20/60 z 20/60 i 20/200 odpowiednio w prawym i lewym oku po zaledwie jednym miesiącu i wrócił do normy po 8 miesiącach w porównaniu z przedziałami czasowymi od miesięcy do lat obserwowanymi w większości przypadków. Chociaż równowaga między ryzykiem a korzyściami HTZ pozostaje kontrowersyjna, decyzja o rozpoczęciu HTZ wymaga zindywidualizowanego podejścia opartego na kontekście pacjenta. Chociaż nie dotyczy to wszystkich kobiet po menopauzie, należy rozważyć profilaktyczną (i terapeutyczną) HTZ u wszystkich nosicielek znanej mutacji LHON, biorąc pod uwagę znaczne ryzyko utraty wzroku związane z menopauzą.

Epidemiologia

W populacjach północnoeuropejskich około jedna na 9000 osób jest nosicielem jednej z trzech podstawowych mutacji LHON. Częstość występowania w Europie wynosi od 1:30 000 do 1:50 000.

Mutacja LHON ND4 G11778A jest pierwotną mutacją w większości krajów świata, obejmującą 70% przypadków w Europie Północnej i 90% przypadków w Azji. Ze względu na efekt założyciela mutacja LHON ND6 T14484C odpowiada za 86% przypadków LHON w Quebecu w Kanadzie.

Ponad 50% mężczyzn z mutacją i ponad 85% kobiet z mutacją nigdy nie doświadcza utraty wzroku ani powiązanych problemów medycznych. Konkretny typ mutacji może przewidywać prawdopodobieństwo penetracji , ciężkość choroby i prawdopodobieństwo odzyskania wzroku u chorego. Z reguły kobieta, która ma pierwotną homoplazmatyczną mutację LHON, ma ~40% ryzyka urodzenia dotkniętego chorobą syna i ~10% ryzyka urodzenia chorej córki. [ potrzebne źródło ]

Dodatkowe czynniki mogą decydować o tym, czy u danej osoby wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe tego zaburzenia. Mogą być zaangażowane czynniki środowiskowe, takie jak palenie i spożywanie alkoholu, chociaż badania tych czynników dały sprzeczne wyniki. Naukowcy badają również, czy zmiany w dodatkowych genach, zwłaszcza w genach na chromosomie X, przyczyniają się do rozwoju objawów przedmiotowych i podmiotowych. Pewną rolę może odgrywać stopień heteroplazmii , procent mitochondriów, które mają zmutowane allele . Wzory alleli mitochondrialnych zwanych haplogrupami mogą również wpływać na ekspresję mutacji.

Historia

LHON został po raz pierwszy opisany przez niemieckiego okulistę Theodora Lebera (1840–1917) w 1871 r. W artykule Leber opisał cztery rodziny, w których wielu młodych mężczyzn miało nagłą utratę wzroku w obu oczach jednocześnie lub po kolei. Początkowo uważano, że choroba ta jest sprzężona z chromosomem X, ale później wykazano, że jest to choroba mitochondrialna. Natura mutacji sprawczej została po raz pierwszy zidentyfikowana w 1988 roku przez Wallace'a i in. który odkrył mutację guaniny (G) do adenozyny (A) w pozycji nukleotydu 11778 w dziewięciu rodzinach. Ta mutacja przekształca wysoce konserwatywną argininę do histydyny w kodonie 340 w podjednostce 4 dehydrogenazy NADH kompleksu I mitochondrialnego łańcucha oddechowego. Pozostałe dwie mutacje, o których wiadomo, że powodują ten stan, zidentyfikowano w 1991 r. (mutacja punktowa G do A w pozycji nukleotydu 3460) i 1992 r. ( tymidyny (T) do cytozyny (C) w nukleotydzie 14484). Te trzy mutacje odpowiadają za ponad 95% przypadków: mutacja 11778 odpowiada za 50-70% przypadków, mutacja 14484 za 10-15%, a mutacja 3460 za 8-25%.

Badania

Trwają badania kliniczne na ludziach w GenSight Biologics (ClinicalTrials.gov # NCT02064569) i University of Miami (ClinicalTrials.gov # NCT02161380) w celu zbadania bezpieczeństwa i skuteczności mitochondrialnej terapii genowej w LHON. W tych badaniach uczestnicy dotknięci LHON z mutacją G11778A będą wykazywać ekspresję wirusa funkcjonalna wersja ND4 – genu zmutowanego w tym wariancie LHON – wstrzyknięta do jednego oka. Dla porównania do drugiego oka zostanie podany pozorowany zastrzyk. Przypuszcza się, że wprowadzenie wektora wirusowego może uratować funkcję zmutowanego genu. Wstępne wyniki wykazały tolerancję wstrzyknięć u niewielkiej liczby pacjentów.

Stealth BioTherapeutics bada zastosowanie elamipretydu (MTP-131), środka chroniącego mitochondria, jako terapii LHON. Elamipretyd pomaga stabilizować kardiolipinę – ważny składnik błon wewnętrznych mitochondriów – i wykazano, że zmniejsza szkodliwe reaktywne formy tlenu w modelach zwierzęcych.

Zobacz też

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

Pobrane z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Leber%27s_hereditary_optic_neuropatia&oldid=1137747357 ”