Wrodzone wady metabolizmu węglowodanów

Wrodzone wady metabolizmu węglowodanów
Specjalność Genetyka medyczna
Metabolizm powszechnych monosacharydów i reakcje pokrewne (metabolizm węglowodanów)

Wrodzone błędy metabolizmu węglowodanów to wrodzone błędy metabolizmu , które wpływają na katabolizm i anabolizm węglowodanów .

Przykładem jest nietolerancja laktozy .

Węglowodany stanowią znaczną część diety człowieka. Węglowodany te składają się z trzech głównych monosacharydów: glukozy , fruktozy i galaktozy ; ponadto glikogen jest formą magazynowania węglowodanów u ludzi. Niepowodzenie w efektywnym wykorzystaniu tych cząsteczek odpowiada za większość wrodzonych błędów metabolizmu węglowodanów u ludzi .

Przez węglowodany

Glikogen i glukoza

Główny artykuł: choroba spichrzeniowa glikogenu

Choroby spichrzeniowe glikogenu to niedobory enzymów, które upośledzają syntezę glikogenu , degradację glikogenu lub glikolizę . Dwa narządy najczęściej dotknięte chorobą to wątroba i mięśnie szkieletowe. Choroby spichrzania glikogenu, które atakują wątrobę, zazwyczaj powodują hepatomegalię i hipoglikemię ; te, które wpływają na mięśnie szkieletowe, powodują nietolerancję wysiłku, postępujące osłabienie i skurcze.

izomerazy glukozo-6-fosforanowej wpływa na etap 2 glikolizy. Niedobór izomerazy triosefosforanowej wpływa na etap 5 glikolizy. Niedobór kinazy fosfoglicerynianowej wpływa na etap 7 glikolizy. Niedobór kinazy pirogronianowej wpływa na 10. i ostatni etap glikolizy.

Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej wpływa na degradację glukozy w szlaku pentozofosforanowym, co jest szczególnie ważne w krwinkach czerwonych.

Więcej informacji na temat wrodzonych błędów metabolizmu glukozy i wrodzonych błędów metabolizmu glikogenu znajduje się poniżej.

Laktoza

Zobacz też: Nietolerancja laktozy

Laktoza jest cukrem disacharydowym składającym się z galaktozy i glukozy, który znajduje się w mleku. Laktoza nie może być wchłaniana przez jelita i musi być rozkładana w jelicie cienkim na galaktozę i glukozę przez enzym zwany laktazą ; niewchłonięta laktoza może powodować bóle brzucha, wzdęcia, biegunkę, gazy i nudności.

U większości ssaków produkcja laktazy zmniejsza się po odstawieniu niemowląt od mleka matki. Jednak od 5% do 90% populacji ludzkiej posiada korzystną mutację autosomalną, w której produkcja laktazy utrzymuje się po okresie niemowlęcym. Rozmieszczenie geograficzne trwałości laktazy jest zgodne z obszarami o wysokim spożyciu mleka. Nietrwałość laktazy jest powszechna w krajach tropikalnych i subtropikalnych. Osoby z nietrwałością laktazy mogą odczuwać nudności, wzdęcia i biegunkę po spożyciu nabiału.

galaktoza

Galaktozemia , niezdolność do metabolizowania galaktozy w komórkach wątroby, jest najczęstszym monogenowym zaburzeniem metabolizmu węglowodanów, dotykającym 1 na 55 000 noworodków. [ potrzebne źródło ] Kiedy galaktoza w organizmie nie jest rozkładana, gromadzi się w tkankach. Najczęstsze objawy to brak rozwoju , niewydolność wątroby, zaćma i opóźnienie rozwojowe. Długotrwała niepełnosprawność obejmuje słaby wzrost, upośledzenie umysłowe i niewydolność jajników u kobiet.

Galaktozemia jest spowodowana mutacjami w genie , który wytwarza enzym urydylotransferazę galaktozo-1-fosforanu . Około 70% alleli powodujących galaktozemię ma pojedynczą mutację zmiany sensu w eksonie 6. Łagodniejsza postać galaktozemii, zwana niedoborem galaktokinazy , jest spowodowana brakiem enzymu galaktozo-4-epimerazy difosforanu urydyny który rozkłada produkt uboczny galaktozy. Ten typ jest związany z zaćmą, ale nie powoduje zaburzeń wzrostu, upośledzenia umysłowego ani chorób wątroby. Leczeniem jest także dietetyczna redukcja galaktozy, ale nie tak dotkliwa jak u pacjentów z klasyczną galaktozemią. Ten niedobór może być ogólnoustrojowy lub ograniczony do czerwonych krwinek i leukocytów.

Badanie przesiewowe przeprowadza się przez pomiar aktywności transferazy GAL-1-purydylu. Wczesna identyfikacja zapewnia szybkie leczenie, które polega głównie na wyeliminowaniu galaktozy z diety.

Fruktoza

złego wchłaniania fruktozy jest zaburzeniem trawienia, w którym wchłanianie fruktozy jest upośledzone przez niedobór nośników fruktozy w enterocytach jelita cienkiego.

Trzy zaburzenia autosomalne recesywne upośledzają metabolizm fruktozy w komórkach wątroby . Najczęstszą przyczyną są mutacje w genie kodującym fruktokinazę wątrobową , enzym, który katalizuje pierwszy etap metabolizmu fruktozy w diecie. Inaktywacja wątrobowej fruktokinazy powoduje bezobjawową fruktozurię .

Dziedziczna nietolerancja fruktozy (HFI) skutkuje złym odżywianiem, brakiem rozwoju, przewlekłą chorobą wątroby i przewlekłą chorobą nerek oraz śmiercią. HFI jest spowodowany niedoborem aldolazy fruktozo-1,6-bifosforanowej w wątrobie, korze nerkowej i jelicie cienkim. Niemowlęta i dorośli są bezobjawowi, chyba że spożywają fruktozę lub sacharozę.

Niedobór wątrobowego fruktozo-1,6-bifosforanu (FBPazy) powoduje upośledzoną glukoneogenezę, hipoglikemię i ciężką kwasicę metaboliczną. Jeśli pacjenci są odpowiednio wspierani po okresie dzieciństwa, wzrost i rozwój wydają się być normalne.

Niezbędna fruktozuria to klinicznie łagodny stan charakteryzujący się niepełnym metabolizmem fruktozy w wątrobie, co prowadzi do jej wydalania z moczem.

Przez system, którego dotyczy problem

Metabolizm glukozy

glikoliza

Glikoliza szlaku metabolicznego jest wykorzystywana przez komórki do rozkładania węglowodanów, takich jak glukoza (i różne inne cukry proste ), w celu wydobycia z nich energii. Podczas glikolizy powstaje ATP , NADH (zarówno forma transportu energii wykorzystywana wewnątrz komórek ), jak i pirogronian .

cytozolu zachodzi glikoliza , a powstały pirogronian musi zostać przetransportowany do mitochondrium , skąd można pozyskać dalszą energię poprzez konwersję pirogronianu do mleczanu i cykl kwasu cytrynowego (CAC) (patrz poniżej, patrz układy bioenergetyczne ) .

Wątroba może również wytwarzać glukozę ( glukoneogeneza , patrz poniżej); w okresach małej podaży węglowodanów z układu pokarmowego wątroba wytwarza glukozę i dostarcza ją do innych narządów. Większość enzymów glikolizy bierze również udział w glukoneogenezie, ponieważ jest to głównie odwrotny szlak metaboliczny glikolizy; niedobór tych enzymów wątrobowych wpłynie zatem zarówno na glikolizę, jak i glukoneogenezę. (Uwaga: glukoneogeneza zachodzi tylko w wątrobie, a nie w innych komórkach, takich jak np. komórki mięśniowe).


Etap glikolityczny Enzym

Gen: Choroba narządu (synonimów)

Zgłoszone objawy. Formularze (jeśli dotyczy) Uwaga: Nie wszyscy pacjenci mają wszystkie objawy; nasilenie i prezentacja mogą się różnić. 		Testy diagnostyczne Zarządzanie i leczenie
Referencje i linki

Glikoliza krok 1 Glukokinaza

GCK: komórki beta trzustki Hipoglikemia hiperinsulinemiczna , rodzinna, 3 (HHF3, hiperinsulinizm spowodowany niedoborem glukokinazy) 		Hipoglikemia spowodowana hiperinsulinemią.


NLM /GHR: GCK OMIM: GCK OMIM: HHF3 GARD: HHF3 ORPHA: HHF3

Glikoliza krok 1 Glukokinaza

GCK: Komórki beta trzustki Cukrzyca wieku dojrzałego typu II u młodych (MODY2, GCK-MODY) 		Cukrzyca. Hiperglikemia z powodu hipoinsulinemii na czczo, ale pewna tolerancja glukozy podczas spożywania węglowodanów.


NLM/GHR: GCK OMIM: GCK OMIM: MODY2 GARD: MODY2 ORPHA: MODY2

Etap glikolizy 2 Izomeraza glukozo-6-fosforanowa

GPI: RBC Niedobór izomerazy glukozo-6-fosforanowej (niedobór GPI, GPID, niedokrwistość hemolityczna spowodowana niedoborem izomerazy glukofosforanowej) 		Niedokrwistość hemolityczna.


NLM/GHR: GPI OMIM: GPI NLM/GHR: GPID OMIM: GPID ORPHA: GPID


Glikoliza, etap 3 Fosforukto-kinaza 1 (nie bierze udziału w glikoneogenezie)




PFKM : Mięśnie, także RBC PFKL : Wątroba, również RBC GSD typu VII (GSD 7, choroba Tarui, niedobór fosfofruktokinazy )

Postać klasyczna : Objawy pojawiają się zwykle we wczesnym dzieciństwie. miopatia. Skurcze mięśni wywołane wysiłkiem fizycznym, osłabienie, a czasami rabdomioliza. Nudności i wymioty po intensywnym wysiłku fizycznym. Często występuje mioglobinuria, niedokrwistość hemolityczna, hiperurykemia. Możliwy wysoki poziom bilirubiny i żółtaczka. Postać o późnym początku : Prezentuje się w późniejszym okresie życia. Miopatia, osłabienie i zmęczenie. Nietolerancja wysiłku (więcej niż w GSD 5). Ciężkie objawy typu klasycznego są nieobecne. Forma infantylna

: Rzadki. Często zespół wiotkiego niemowlęcia (hipotonia), artrogrypoza, encefalopatia, kardiomiopatia i problemy z oddychaniem. Możliwe są również objawy ośrodkowego układu nerwowego, zwykle drgawki. Postać hemolityczna : Charakterystyczną cechą jest niedokrwistość hemolityczna. Miopatia nie tak powszechna. Rabdomioliza/mioglobinuria może powodować ostrą niewydolność nerek. 		Próba wysiłkowa : Późny około 3-krotny wzrost mleczanów (większy niż u GSD 5 i niższy niż u zdrowych). Zwiększony wzrost amoniaku. Bez specjalnego leczenia. Ogólną radą jest unikanie intensywnych ćwiczeń i posiłków bogatych w węglowodany.




NLM/GHR: PFKM OMIM: PFKM OMIM: PFKL NLM/GHR: GSD VII OMIM: GSD VII GARD: GSD VII ORPHA: GSD VII

Etap glikolizy 4 Aldolaza A

ALDOA : Mięśnie, także wątroba i RBC GSD typu XII (GSD 12, niedobór aldolazy A, niedobór ALDOA, niedobór aldolazy krwinek czerwonych)


Objawy mięśniowe : miopatia. Nietolerancja ćwiczeń, skurcze. W niektórych przypadkach rabdomioliza i mioglobinuria. Objawy wątroby : W niektórych hepatomegalii RBC Objawy : Niedokrwistość hemolityczna. Rabdomioliza/mioglobinuria może powodować ostrą niewydolność nerek. 		Próba wysiłkowa : ? Brak informacji o leczeniu w podanych odnośnikach.


NLM/GHR: ALDOA OMIM: ALDOA OMIM: GSD XII GARD: GSD XII ORPHA: GSD XII

Etap glikolizy 4 Aldolaza B

ALDOB : dziedziczna nietolerancja fruktozy wątroby (niedobór aldolazy B, niedobór ALDOB) 		hipoglikemia. Zaburzenia czynności wątroby i nerek.



NLM/GHR: ALDOB OMIM: ALDOB NLM/GHR: ALDOB D OMIM: ALDOB D GARD: ALDOB D ORPHA: ALDOB D

Etap glikolizy 4 Aldolaza C
ALDOC : Mózg Niejasna rola w : 		Neurodegeneracja, niejasna rola. Zobacz odpowiednie warunki Zobacz odpowiednie warunki OMIM: ALDOC

Etap glikolizy 5 Izomeraza triozofosforanowa
TPI1 : Niedobór izomerazy triozofosforanowej erytrocytów (TPID)
niedokrwistość hemolityczna. Często występuje retikulocytoza i hiperbilirubinemia. Klasyczna postać uogólniona : postępująca dysfunkcja neurologiczna z dystonią, drżeniem, dyskinezami, objawami układu piramidowego, kardiomiopatią i zajęciem neuronów ruchowych rdzenia kręgowego z postępującym zaburzeniem nerwowo-mięśniowym (ciężkie osłabienie i zanik mięśni).



NLM/GHR: TPI1 OMIM: TPI1 NLM/GHR: TPID OMIM: TPID GARD: TPID ORPHA: TPID

Etap glikolizy 6 Dehydrogenaza aldehydu 3-fosforanowego gliceryny
GAPDH : Mózg Niejasna rola w : 		Neurodegeneracja, niejasna rola. Zobacz odpowiednie warunki Zobacz odpowiednie warunki OMIM: GAPDH

Etap glikolizy 7 Kinaza fosfoglicerynianowa

PGK1 : Mięśnie, RBC Niedobór kinazy fosfoglicerynianowej (PGK1D, niedobór PGK, GSD z powodu niedoboru kinazy fosfoglicerynianowej 1)



Postać miopatyczna : postępujące osłabienie mięśni, ból i skurcze, szczególnie podczas ćwiczeń. Możliwa mioglobinuria. Mioglobinuria może powodować ostrą niewydolność nerek. Postać hemolityczna : niedokrwistość hemolityczna. Postać neurologiczna : w niektórych objawach ośrodkowego układu nerwowego, w tym migreny z porażeniem połowiczym, padaczka, ataksja i drżenie. U niektórych postępujące upośledzenie neurologiczne. Zgłaszano kombinacje 1, 2 lub wszystkich 3 postaci. 		Próba wysiłkowa : ? Regularne transfuzje krwi w przypadku ciężkiej przewlekłej niedokrwistości; wykazano, że splenektomia jest korzystna w niektórych przypadkach.



NLM/GHR: PGK1 OMIM: PGK1 NLM/GHR: PGK1D OMIM: PGK1D GARD: PGK1D ORPHA: PGK1D

Etap glikolizy 8 Mutaza fosfoglicerynianowa

PGAM2 : GSD mięśni typu X (GSD 10, niedobór mutazy fosfoglicerynianowej mięśni, miopatia spowodowana niedoborem PGAM, PGAMD)
Miopatia, nietolerancja wysiłku. Skurcze wywołane wysiłkiem fizycznym, mioglobinuria i bóle mięśni. Możliwa rabdomioliza. Rabdomioliza/mioglobinuria może powodować ostrą niewydolność nerek. 		Próba wysiłkowa : ? Brak informacji o leczeniu w podanych odnośnikach.



NLM/GHR: PGAM2 OMIM: PGAM2 NLM/GHR: GSD X OMIM: GSD X GARD: GSD X ORPHA: GSD X



Etap glikolizy 9 Enolaza 1 (alfa-enolaza, α-enolaza)

ENO1 : RBC Niedobór enolazy (niedobór α-enolazy, niedobór alfa-enolazy) 		Niedokrwistość hemolityczna. OMIM: ENO1



Etap glikolizy 9 Enolaza 1 (alfa-enolaza, α-enolaza)
ENO1 Niejasna rola w : 		Autoimmunizacja, niejasna rola. Zobacz odpowiednie warunki Zobacz odpowiednie warunki OMIM: ENO1



Etap glikolizy 9 Enolaza 3 (beta-enolaza, β-enolaza)

ENO3 : GSD mięśniowe typu XIII (GSD 13, niedobór β-enolazy, niedobór beta-enolazy, niedobór enolazy 3, niedobór enolazy mięśniowej) 		miopatia. Bóle mięśni wywołane wysiłkiem fizycznym, uogólnione osłabienie mięśni i męczliwość.
Próba wysiłkowa : Brak wzrostu mleczanu. Biopsja : Ogniskowa sarkoplazmatyczna akumulacja cząsteczek glikogenu-beta. Immunohistochemia i immunoblotting wykazują zmniejszone białko beta-enolazy. 		Brak informacji o leczeniu w podanych odnośnikach.


NLM/GHR: ENO3 OMIM: ENO3 OMIM: GSD XIII GARD: GSD XIII ORPHA: GSD XIII

Etap glikolizy 10 Kinaza pirogronianowa

PKLR : RBC, wątroba Niedobór kinazy pirogronianowej (niedobór PK, PKD) 		Niedokrwistość hemolityczna.



NLM/GHR: PKLR OMIM: PKLR NLM/GHR: PKD OMIM: PKD GARD: PKD ORPHA: PKD
Związane z glikolizą

glikolizy pirogronian (w cytozolu ) jest transportowany (wraz z protonem) do mitochondrium w celu dalszej ekstrakcji energii.

W warunkach beztlenowych (bez użycia tlenu) większość, jeśli nie całość, pirogronianu jest przekształcana w mleczan (ponadto wytwarzając jednocześnie NADH).

W warunkach tlenowych (przy użyciu tlenu) tylko część pirogronianu jest przekształcana w mleczan; nieprzekształcony pirogronian zasila cykl kwasu cytrynowego (CAC) ; zarówno przez dehydrogenazę pirogronianową ( PDC , z acetylo-CoA jako związek pośredni), jak i przez dekarboksylację pirogronianu - spowoduje to wytworzenie dodatkowego ATP i NADH do wykorzystania przez komórkę.

(Patrz także systemy bioenergetyczne ).




Powiązana funkcja enzymatyczna – enzym (relacja)

Gen: Choroba narządu (synonimów)

Zgłoszone objawy. Formularze (jeśli dotyczy) Uwaga: Nie wszyscy pacjenci mają wszystkie objawy; nasilenie i prezentacja mogą się różnić. 		Testy diagnostyczne Zarządzanie i leczenie
Referencje i linki
Odwodornienie / dekarboksylacja pirogronianu.
–
Kompleks dehydrogenazy pirogronianowej

PDHA1, PDHX, PDHB, DLAT, PDP1 Układowy/różnorodny niedobór dehydrogenazy pirogronianowej (niedobór PDHA, PDHAD, ataksja z kwasicą mleczanową, ataksja przerywana z niedoborem dehydrogenazy pirogronianowej, niedobór kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej, niedobór dekarboksylazy pirogronianowej) 		2 główne prezentacje: metaboliczna i neurologiczna. Szerokie spektrum kliniczne: od śmiertelnej kwasicy mleczanowej u noworodka do przewlekłej dysfunkcji neurologicznej z nieprawidłowościami strukturalnymi w ośrodkowym układzie nerwowym bez kwasicy ogólnoustrojowej. Najczęstsza przyczyna pierwotnej kwasicy mleczanowej u dzieci.





NLM/GHR: PDHA1 OMIM: PDHA1 NLM/GHR: PDHAD OMIM: PDHAD GARD: PDHAD GARD: PDHAD ORPHA: PDHAD ORPHA: PDHAD
Interkonwersja pirogronianu i mleczanu .
–
Dehydrogenaza mleczanowa A

LDHA : Mięśniowy GSD typu XI (GSD 11, niedobór dehydrogenazy mleczanowej, niedobór LDH) 		miopatia. Nietolerancja ćwiczeń.

Uwaga: Niedobór dehydrogenazy-B (LDHB) obserwowano jako bezobjawowy.

 Próba wysiłkowa : Zwiększone stężenie pirogronianu, ale brak wzrostu mleczanu. Brak informacji o leczeniu w podanych odnośnikach.



NLM/GHR: LDHA OMIM: LDHA NLM/GHR: GSD 11 OMIM: GSD 11 ORPHA: GSD 11 ORPHA: GSD 11

Niedobór nośnika mitochondrialnego pirogronianu (MPYCD) jest zaburzeniem metabolicznym, w którym upośledzony jest transport pirogronianu z cytozolu do mitochondriów (gen BRP44L/MPC1); niedobór charakteryzuje się opóźnionym rozwojem psychomotorycznym i kwasicą mleczanową z normalnym stosunkiem mleczanów do pirogronianu, wynikającą z upośledzenia mitochondrialnego utleniania pirogronianu.

glukoneogeneza

Etap glukoneogenezy
–
Enzym

Gen: Choroba narządu (synonimów)

Zgłoszone objawy. Formularze (jeśli dotyczy) Uwaga: Nie wszyscy pacjenci mają wszystkie objawy; nasilenie i prezentacja mogą się różnić. 		Testy diagnostyczne Leczenie
Referencje i linki
Glukoneogeneza krok 8
–
1,6-bisfosfataza fruktozy

FBP1 : Niedobór bisfosfatazy fruktozowej wątroby (FBP1, choroba Bakera-Winegrada) 		Hipoglikemia na czczo z kwasicą mleczanową. Epizody hiperwentylacji, bezdechu i ketozy. Objawy nasilają się po spożyciu fruktozy, sacharozy i glicerolu.


NLM/GHR: FBP1 OMIM: FBP1 OMIM: FBP1D GARD: FBP1D ORPHA: FBP1D

Etap glukoneogenezy 10 (etap końcowy): Konwersja G-1-P do glukozy
–
6-fosfataza glukozowa



G6PC : Wątroba SLC37A4 (G6PT1): GSD wątroby typu I (GSD 1, choroba von Gierkego, glikogenoza wątrobowo-nerkowa, niedobór glukozo-6-fosforanu, defekt transportu glukozo-6-fosforanu) 		Hipoglikemia i hepatomegalia. Opóźnienie wzrostu, opóźnione dojrzewanie płciowe, kwasica mleczanowa, hiperlipidemia, hiperurykemia. U dorosłych prawdopodobnie gruczolaki wątroby. Próba wysiłkowa : normalny wzrost mleczanu i amoniaku.










NLM/GHR: G6PC OMIM: G6PC NLM/GHR: SLC37A4 OMIM: SLC37A4 NLM/GHR: GSD 1 ORPHA: GSD 1 OMIM: GSD 1a GARD: GSD 1a ORPHA : GSD 1a OMIM: GSD 1b GARD: GSD 1b ORPHA: GSD 1b OMIM: GSD 1c/1d

Etap glukoneogenezy 10 (etap końcowy): Konwersja G-1-P do glukozy
–
6-fosfataza glukozowa



G6PC3 : WBC, serce, inne Ciężka wrodzona neutropenia typu 4 (SCN4, wrodzona agranulocytoza, wrodzona neutropenia, choroba Kostmanna, ciężka wrodzona neutropenia - nadciśnienie płucne - angiektazja żył powierzchownych) Zespół Dursuna (DURSS, nadciśnienie płucne - leukopenia - ubytek przegrody międzyprzedsionkowej) )
SCN4 : Zaburzenie hematopoezy. Zatrzymanie dojrzewania granulopoezy na poziomie promielocytów. Neutropenia. Osteopenia, może prowadzić do osteoporozy. Skłonność do nawracających infekcji. W niektórych nieprawidłowościach serca i narządów płciowych, stanach nowotworowych krwi, drgawkach, opóźnieniu rozwojowym. Zespół Dursuna : Tętnicze nadciśnienie płucne, nieprawidłowości serca (w tym ubytek przegrody międzyprzedsionkowej typu secundum), okresowa neutropenia, limfopenia, monocytoza i niedokrwistość.



NLM/GHR: G6PC3 OMIM: G6PC3 NLM/GHR: SCN4 OMIM: SCN4 ORPHA: SCN4 ORPHA: DURSS

Metabolizm glikogenu

Glikogeneza

Glycogenesis.png

Glikogeneza to szlak metaboliczny , w którym powstaje glikogen . Glikogen, który składa się z rozgałęzionych długich łańcuchów utworzonych z prostego cukru glukozy , jest formą magazynowania energii dla węglowodanów w wielu ludzkich komórkach; jest to najważniejsze w wątrobie , mięśniach i niektórych komórkach mózgowych .

Monosacharyd glukozo-6-fosforan (G-6-P) jest zazwyczaj substancją wejściową do glikogenezy. G-6-P jest najczęściej tworzony z glukozy w wyniku działania enzymów glukokinazy ( patrz etap glikolizy 1) lub heksokinazy .

Poprzez działanie kilku enzymów powstaje glikogen:

Na alternatywnym szlaku metabolicznym prosty cukier galaktoza (Gal, który zwykle pochodzi z laktozy ) jest przekształcany przez enzym galaktokinazę (GALK) do galaktozo-1-fosforanu (Gal-1-P), który z kolei jest przekształcany przez enzym galaktozo-1-fosforanu urydylotransferazy (GALT) do glukozo-1-fosforanu (G-1-P), który może również służyć jako wkład w glikogenezę – omija to pierwszy etap glikogenezy (enzym fosfoglukomutaza PGM).

Błędy w glikogenezie mogą mieć różne konsekwencje na poziomie komórkowym:

  • Wytwarza się zbyt mało glikogenu, np. w GSD 0
  • Glikogen jest źle uformowany i niedostępny, zazwyczaj gromadzi się w dotkniętych komórkach (np. ciałach poliglukozanowych).

W zależności od dotkniętych komórek i stopnia niedoboru, rezultatem jest szeroki zakres objawów i ciężkości.



Etap glikogenezy – enzym

Gen: Choroba narządu (synonimów)

Zgłoszone objawy. Formularze (jeśli dotyczy) Uwaga: Nie wszyscy pacjenci mają wszystkie objawy; nasilenie i prezentacja mogą się różnić. 		Testy diagnostyczne Leczenie
Referencje i linki

glikogenezy : interkonwersja G-1-P i G-6-P
–

Fosfoglukomutaza 1 (również ostatni etap glikogenolizy)



PGM1 : Wątroba, mięśnie, inny zespół CDG typu It (CDG1T, PGM1-CDG, niedobór fosfoglukomutazy 1, niedobór PGM1) dawniej: GSD typu XIV (GSD 14) 		Szeroki zakres objawów i nasilenia. Często rozszczep wargi i rozdwojony języczek, hepatopatia, okresowa hipoglikemia, niski wzrost i nietolerancja wysiłku.

NLM/GHR: PGM1 OMIM: PGM1 OMIM: CDG 1T ORPHA: CDG 1T

glikogenezy : synteza UDP-glukozy
–
pirofosforylaza UDP-glukozy
UGP2 Zespół Barakata-Perenthalera , ENCEFALOPATIA PADACZKOWA, WCZESNE NIEMOWLĘCTWO, 83 lata; EIEE83 		ciężkie autosomalne recesywne zaburzenie neurorozwojowe, objawiające się we wczesnym okresie życia nieuleczalnymi napadami padaczkowymi, brakiem praktycznie wszystkich kamieni milowych rozwoju, upośledzeniem wzroku, postępującą małogłowiem i niewielkimi cechami dysmorfii - - OMIM: UGP2

glikogenezy : synteza startera glikogenu
–
glikogenina



GYG1 : GSD mięśni typu XV (GSD 15, niedobór glikogeniny) Miopatia ciałek poliglukozanowych typu 2 (PGBM2)
GSD 15 : Miopatia, kardiomiopatia. Rzadki. Słabe mięśnie. PGBM2 : Miopatia. Osłabienie mięśni proksymalnych kończyn dolnych, zaburzenia chodu. U niektórych kończyn górnych i (lub) osłabienie mięśni dystalnych. Wiek początku bardzo zmienny, powoli postępujący.

Próba wysiłkowa : ? Biopsja mięśni szkieletowych : niedobór glikogenu, przewaga wolnokurczliwych, oksydacyjnych włókien mięśniowych i proliferacja mitochondriów. Biopsja endomiokardialna : przerośnięte kardiomiocyty, powiększone jądra i duże centralnie położone wakuole zawierające kwas nadjodowy (PAS)-dodatni materiał (ale ultrastrukturalnie różny od glikogenu). Wyczerpanie glikogenu w pozostałej części cytoplazmy. 		Brak informacji o leczeniu w podanych odnośnikach.

NLM/GHR: GYG1 OMIM: GYG1 OMIM: GSD 15 ORPHA: GSD 15


OMIM: PGBM2 ORPHA: PGBM2


glikogenezy : wydłużenie łańcucha glukogenu
–
Syntaza glikogenu

GYS1: GSD mięśniowe typu 0b (GSD 0b, niedobór syntetazy glikogenu) 		Miopatia, kardiomiopatia, nietolerancja wysiłku. Próba wysiłkowa : ?

NLM/GHR: GYS2 OMIM: GYS2 OMIM: GSD 0B ORPHA: GSD 0B

glikogenezy : wydłużenie łańcucha glukogenu
–
Syntaza glikogenu

GYS2 : GSD wątroby typu 0a (GSD 0a, niedobór syntetazy glikogenu) 		Niemowlę lub we wczesnym dzieciństwie. Poranne zmęczenie i hipoglikemia na czczo, hiperketonemia. Bez hepatomegalii, hiperalaninemii lub hiperlaktacydemii. Po posiłkach wzrasta duża hiperglikemia związana z mleczanami i alaniną oraz hiperlipidemia.


NLM/GHR: GYS2 OMIM: GYS2 NLM/GHR: GSD 0 OMIM: GSD 0A ORPHA: GSD 0A

glikogenezy : rozgałęzienia łańcucha glukogenu
–
Enzym rozgałęziający glikogen

GBE1 : Wątroba, mięśniowa GSD typu IV (GSD 4, choroba Andersena, amylopektynoza, niedobór rozgałęzień, niedobór enzymu rozgałęziającego glikogen, rodzinna marskość wątroby z odkładaniem się nieprawidłowego glikogenu) 		Opisano różne formy: Aktywność enzymu rozgałęziającego w erytrocytach. Dieta wysokobiałkowa. Przeszczep wątroby w przypadku postępującej choroby wątroby. Kardiomiopatia może wymagać pewnych leków.



NLM/GHR: GBE1 OMIM: GBE1 NLM/GHR: GSD 4 OMIM: GSD 4 GARD: GSD 4 ORPHA: GSD 4

glikogenezy : rozgałęzienia łańcucha glukogenu
–
Enzym rozgałęziający glikogen

GBE1 : Komórki nerwowe Choroba poliglukozanowa dorosłych (APBD) 		Neuropatia wpływająca na ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy. Zaburzenia funkcji poznawczych, tetrapareza piramidalna, neuropatia obwodowa i pęcherz neurogenny. Neuropatia obwodowa i postępujące osłabienie i sztywność mięśni (spastyczność). U niektórych dysfunkcja móżdżku i objawy pozapiramidowe. Późny początek, powoli postępujący.



NLM/GHR: GBE1 OMIM: GBE1 NLM/GHR: APBD OMIM: APBD GARD: APBD ORPHA: APBD

Glikogenoliza

Glycogen.svg

Aby uzyskać dostęp do energii zmagazynowanej w postaci glikogenu , komórki wykorzystują szlak metaboliczny glikogenolizę (rozpad glikogenu); w ten sposób powstaje prosty cukier glukozo-6-fosforan (G-6-P), z którego komórki mogą czerpać energię lub budować inne substancje (np. rybozy ).

G-6-P (który jest również wytwarzany z glukozy) działa jako substancja wejściowa dla:

(Patrz także systemy bioenergetyczne ).

Alternatywą dla glikolizy jest szlak pentozofosforanowy (PPP): W zależności od warunków komórkowych PPP może wytwarzać NADPH (inna forma transportu energii w komórce ) lub syntetyzować rybozy (ważne dla substancji opartych na rybozie jak np. RNA ) - PPP jest dla przykład ważny w krwinkach czerwonych .

Jeśli glikogenoliza zachodzi w wątrobie, G-6-P może zostać przekształcony w glukozę przez enzym 6-fosfatazę glukozową (G6Paza); glukoza wytwarzana w wątrobie jest następnie uwalniana do krwioobiegu w celu wykorzystania w innych narządach. Natomiast komórki mięśniowe nie mają enzymu 6-fosfatazy glukozowej, więc nie mogą dzielić się zapasami glikogenu z resztą ciała.

Oprócz rozkładu glikogenu za pomocą enzymu usuwającego rozgałęzienia glikogenu i enzymu fosforylazy glikogenu, komórki wykorzystują również enzym kwaśną alfa-glukozydazę w lizosomach do degradacji glikogenu.

Niedobór zaangażowanego enzymu powoduje:

  • Akumulacja glikogenu w komórkach
  • Brak energii komórkowej negatywnie wpływa na zajęte narządy


Etap glikogenolizy – enzym

Gen: Choroba narządu (synonimów)

Zgłoszone objawy. Formularze (jeśli dotyczy) Uwaga: Nie wszyscy pacjenci mają wszystkie objawy; nasilenie i prezentacja mogą się różnić. 		Testy diagnostyczne Leczenie
Referencje i linki

glikogenolizy : uwolnienie G-1-P
–
Fosforylaza glikogenowa

PYGL : GSD wątroby typu VI (GSD 6, choroba Hersa, niedobór fosforylazy glikogenu wątrobowego, zespół niedoboru fosforylazy wątrobowej) 		Hepatomegalia, brak rozwoju, opóźnienie wzrostu. Brak innych opóźnień rozwojowych, brak zajęcia mięśni. Hipoglikemia, kwasica mleczanowa, hiperlipidemia i ketoza podczas przedłużonych okresów głodzenia. Początek niemowlęctwa lub dzieciństwa, objawy mają tendencję do poprawy wraz z wiekiem.



NLM/GHR: PYGL OMIM: PYGL NLM/GHR: GSD 6 OMIM: GSD 6 GARD: GSD 6 ORPHA: GSD 6

glikogenolizy : uwolnienie G-1-P
–
Fosforylaza glikogenowa

PYGM: GSD mięśniowe typu V (GSD 5, choroba McArdle'a, niedobór fosforylazy mięśniowej, niedobór miofosforylazy, niedobór PYGM)
Miopatia: nietolerancja wysiłku fizycznego, objawy mają tendencję do poprawy wraz z odpoczynkiem. W większości zjawisko „drugiego wiatru”. Możliwa rabdomioliza i mioglobinuria. Postępujące osłabienie mięśni pogarsza się u dwóch trzecich osób dotkniętych chorobą, jednak u niektórych osłabienie mięśni jest stabilne. Formy początkowe: niemowlę, dziecko, dorosły. Najcięższa postać u niemowlęcia (np. postępująca niewydolność oddechowa), u dorosłych może być bardzo łagodna (np. głównie słaba wytrzymałość). 		Próba wysiłkowa : Poważnie upośledzony wzrost mleczanu. Normalny lub wzmocniony amoniak.



NLM/GHR: PYGM OMIM: PYGM NLM/GHR: GSD 5 OMIM: GSD 5 GARD: GSD 5 ORPHA: GSD 5

Etap glikogenolizy : usuwanie rozgałęzień PLD
–
Enzym usuwający rozgałęzienia glikogenu (GDE)

AGL: Wątroba, mięśnie GSD typu III (GSD 3, choroba Forbesa, choroba Cori, dekstrynoza graniczna, niedobór glikogenu, niedobór GDE, niedobór AGL)



Początek u niemowlęcia lub dziecka, często w okresie dojrzewania niektóre objawy ustępują. Wątroba : Hepatomegalia, opóźnienie wzrostu, hiperlipidemia, hipoglikemia. Sporadyczne drgawki związane z hipoglikemią. U niektórych dorosłych marskość wątroby. Mięśnie : miopatia, hipotonia mięśniowa, zanik mięśni (dystalny, część kończyn dolnych, część proksymalna), kardiomiopatia przerostowa. Powoli postępujące osłabienie mięśni. GSD IIIa / IIIc : Wątroba i mięśnie GSD IIIb / IIId : Tylko wątroba 		Próba wysiłkowa : Poważnie upośledzona odpowiedź mleczanowa (zajęcie mięśni). Normalny lub wzmocniony amoniak.



NLM/GHR: AGL OMIM: AGL NLM/GHR: GSD 3 OMIM: GSD 3 GARD: GSD 3 ORPHA: GSD 3
Związany z glikogenolizą



Zaburzona funkcja enzymatyczna – enzym (związek z glikogenolizą)

Gen: Choroba narządu (synonimów)

Zgłoszone objawy. Formularze (jeśli dotyczy) Uwaga: Nie wszyscy pacjenci mają wszystkie objawy; nasilenie i prezentacja mogą się różnić. 		Testy diagnostyczne Leczenie
Referencje i linki

Ostatni etap glikogenolizy: uwolnienie G-1-P
–

Kinaza fosforylazy, alfa 1 (Aktywacja fosforylazy glikogenu w wątrobie, por. GSD 6)




PHKA2 : Wątroba (GSD 9a) PHKB : Wątroba, mięśnie (GSD 9b) PHKG2 : Wątroba (GSD 9c)



GSD typu IX (GSD 9, niedobór kinazy fosforylazy b, niedobór PhK, glikogenoza w wątrobie) Dawniej GSD typu VIII (GSD 8)





GSD 9a: postać wątrobowa. Powiększenie wątroby, opóźnienie wzrostu, zwiększenie aktywności aminotransferaz glutaminianowo-pirogronianowych i glutaminianowo-szczawiooctowych, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia i hiperketoza na czczo. Poprawia się z wiekiem, większość dorosłych pacjentów jest bezobjawowa. GSD 9a1 : Niedobór PhK w erytrocytach. GSD 9a2 : Normalna aktywność PhK w erytrocytach. GSD 9b: forma wątroby i mięśni. Dodatkowo łagodna miopatia jak GSD 9d. Rzadki. GSD 9c : Podobny do GSD 9a, ale jest bardziej dotkliwy. W niektórych przypadkach zwłóknienia lub marskości wątroby. 		Próba wysiłkowa : Zajęcie mięśni patrz GSD 9d.










NLM/GHR: PHKA2 OMIM: PHKA2 NLM/GHR: PHKB OMIM: PHKB NLM/ GHR: PHKG2 OMIM: PHKG2 NLM/GHR: GSD 9 ORPHA: GSD 9 OMIM: GSD 9a1/9a2 ORPHA: GSD 9a/9c OMIM: GSD 9b ORPHA: GSD 9b OMIM: GSD 9c

Ostatni etap glikogenolizy: uwolnienie G-1-P
–

Kinaza fosforylazy, alfa 1 (Aktywacja fosforylazy glikogenu mięśniowego, por. GSD 5)



PHKA1 : GSD mięśniowe typu IXd (GSD 9d, niedobór kinazy fosforylazy b, niedobór PhK, glikogenoza mięśniowa) Dawniej GSD typu VIII (GSD 8) Dawniej GSD typu Vb (GSD 5b) 		miopatia. Osłabienie lub sztywność mięśni wywołane wysiłkiem fizycznym. Względnie łagodny w porównaniu z innymi miopatiami metabolicznymi. Zazwyczaj początek w wieku dorosłym, niektóre bezobjawowe w późnej dorosłości. Brak zajęcia wątroby. Próba wysiłkowa : Obserwowano zarówno upośledzony, jak i prawidłowy mleczan; możliwa rozbieżność submaksymalna/maksymalna lub tlenowa/beztlenowa. Normalna lub przesadzona reakcja na amoniak.


NLM/GHR: PHKA1 OMIM: PHKA1 NLM/GHR: GSD 9 OMIM: GSD 9d ORPHA: GSD 9d/9e
Degradacja glikogenu do glukozy w lizosomach
–

Kwaśna alfa-glukozydaza (alternatywna droga do glikogenolizy)

GAA: Miopatia GSD typu II (GSD 2, choroba Pompego, niedobór kwaśnej maltazy, niedobór alfa-glukozydazy lizosomalnej, cardiomegalia glycogenica)

Klasyczna postać dziecięca (choroba Pompego) : kardiomiopatia i hipotonia mięśniowa. W pewnym zajęciu układu oddechowego. Postać młodzieńcza i dorosła : Miopatia mięśni szkieletowych. Pewne podobieństwo do dystrofii kończynowo-obręczowej. W pewnym zajęciu układu oddechowego. Nieklasyczna postać dziecięca : Mniej dotkliwa.



NLM/GHR: GAA OMIM: GAA NLM/GHR: GSD 2 OMIM: GSD 2 GARD: GSD 2 ORPHA: GSD 2

Mutacje w genie PRKAG2 zostały przypisane do śmiertelnej wrodzonej nielizosomalnej glikogenozy serca; PRKAG2 jest niekatalityczną podjednostką gamma kinazy białkowej aktywowanej przez AMP (AMPK), która wpływa na uwalnianie G-1-P przez kinazę fosforylazy podczas nielizosomalnej glikogenolizy.

Linki zewnętrzne

Pobrane z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Inborn_errors_of_carbohydrate_metabolism&oldid=1141681730 ”