Niedobór enolazy
| Niedobór enolazy | |
|---|---|
| Specjalność |
Endokrynologia 
|
Niedobór enolazy jest rzadkim genetycznym zaburzeniem metabolizmu glukozy . Częściowe niedobory zaobserwowano w kilku rodzinach kaukaskich . Niedobór jest przenoszony przez autosomalny dominujący wzorzec dziedziczenia. Gen enolazy 1 został zlokalizowany na chromosomie 1 u ludzi . Niedobór enolazy, podobnie jak inne niedobory enzymów glikolitycznych, zwykle objawia się w krwinkach czerwonych , ponieważ polegają one wyłącznie na glikolizie beztlenowej . Niedobór enolazy jest związany z fenotypem sferocytarnym i może prowadzić do niedokrwistości hemolitycznej , która jest odpowiedzialna za objawy kliniczne niedoboru enolazy.
Objawy
Objawy niedoboru enolazy obejmują bóle mięśni wywołane wysiłkiem fizycznym oraz uogólnione osłabienie i męczliwość mięśni, które pojawiają się w wieku dorosłym. Objawy obejmują również ból mięśni bez skurczów i zmniejszoną zdolność do podtrzymywania długotrwałych ćwiczeń.
Powoduje
Stwierdzono, że genetyka jest przyczyną niedoboru enolazy. Osobnik w pierwszym znanym przypadku tego niedoboru był heterozygotą pod względem genu β-enolazy i nosił dwie mutacje zmiany sensu , po jednej odziedziczonej od każdego z rodziców. Jego komórki mięśniowe zsyntetyzowały dwie formy β-enolazy, z których każda zawiera inną mutację. Mutacje te zmieniły glicynę w pozycji 374 w glutaminian (G374E) i glicynę w pozycji 156 w asparaginian (G156D).
Patofizjologia
Enzym enolaza katalizuje konwersję 2-fosfoglicerynianu do fosfoenolopirogronianu; jest to dziewiąty etap glikolizy . Enolaza jest dimerycznym białkiem utworzonym z trzech podjednostek, α, β i γ, kodowanych przez różne geny. Homodimer αα przejmuje całą aktywność enolazy we wczesnych stadiach zarodka oraz w niektórych tkankach dorosłych. W tkankach, które potrzebują dużych ilości energii, αγ i γγ w mózgu oraz αβ i ββ w mięśniach poprzecznie prążkowanych obecne są te formy enolazy. Na wszystkich etapach rozwoju ekspresja β-enolazy występuje tylko w mięśniach poprzecznie prążkowanych. U dorosłych ludzi homodimer ββ odpowiada za ponad 90% całkowitej aktywności enolazy w mięśniach.
Za niedobór odpowiedzialne są dwie mutacje w genie ENO3, genie kodującym β-enolazę, obie mutacje zmieniły wysoce konserwatywne reszty aminokwasowe . Jedna ze zmian dotyczyła reszty glicyny w pozycji 374 względem asparaginianu, ta zmiana aminokwasu była zlokalizowana w bliskim sąsiedztwie reszty His ludzkiej enolazy, która jest ważną częścią miejsca katalitycznego β-enolazy, podczas gdy glicyna w pozycji 156 zmienił się w glutaminian, co mogło spowodować zmianę struktury drugorzędowej enzymu. Mutacje te mogą upośledzać aktywność, znacznie zmniejszając poziom białka w stanie stacjonarnym, zamiast tworzyć niefunkcjonalne zmutowane białko. Mutacje kompleksów dimeru β-enolazy mogą skutkować nieprawidłowym fałdowaniem i zwiększoną podatnością na degradację białek, powodując w ten sposób niedobór.
Podobne mutacje na drożdżach wykazały destabilizację białka i zmniejszone powinowactwo do substratu. Destabilizacja białka skutkuje częściową dysocjacją , niektórzy badacze sugerują, że w komórkach mięśniowych dysocjacja ta może być postrzegana jako nieprawidłowość prowadząca do degradacji zmutowanej enolazy.