Choroba spichrzeniowa glikogenu typu V

Choroba spichrzeniowa glikogenu typu V
Inne nazwy	Choroba McArdle'a, niedobór fosforylazy mięśniowej (miofosforylazy).
Próbka z biopsji mięśni wykazująca miopatię wakuolową: pacjent miał glikogenozę typu V (choroba McArdle'a)
Specjalność	Endokrynologia

Choroba spichrzania glikogenu typu V ( GSD5 , GSD-V ), znana również jako choroba McArdle'a , jest zaburzeniem metabolicznym , jedną z miopatii metabolicznych , a dokładniej chorobą spichrzania glikogenu mięśniowego , spowodowaną niedoborem miofosforylazy . Częstość jej występowania oceniana jest jako jedna na 100 000 , mniej więcej taka sama jak choroba spichrzania glikogenu typu I.

Choroba została po raz pierwszy opisana w 1951 roku przez dr Briana McArdle'a z Guy's Hospital w Londynie.

Symptomy i objawy

Początek tej choroby jest zwykle zauważany w dzieciństwie, ale często diagnozowany jest dopiero w trzeciej lub czwartej dekadzie życia. Objawy obejmują nietolerancję wysiłku z bólem mięśni , wczesne zmęczenie, bolesne skurcze, niewłaściwą szybką reakcję serca na wysiłek fizyczny oraz obecność mioglobiny w moczu (często wywołaną wysiłkiem fizycznym). „U McArdle'a nasze tętno ma tendencję do wzrostu w tak zwanej„ niewłaściwej ”reakcji. Oznacza to, że po rozpoczęciu ćwiczeń wzrasta znacznie szybciej, niż można by się spodziewać u kogoś, kto nie ma wpływu na McArdle'a”. Mioglobinuria może być spowodowane rozpadem mięśni szkieletowych znanym jako rabdomioliza , stanem, w którym komórki mięśniowe ulegają rozpadowi, wysyłając ich zawartość do krwioobiegu. W niedawnym badaniu 269 pacjentów z GSD-V, 39,4% nie zgłosiło żadnych wcześniejszych epizodów mioglobinurii, a 6,8% miało prawidłową CK nawet przy utrwalonym osłabieniu mięśni, więc brak mioglobinurii i prawidłowa CK nie powinny wykluczać możliwości choroba.

Ponieważ mięśnie szkieletowe opierają się głównie na glikogenolizie przez pierwsze kilka minut, kiedy przechodzi od spoczynku do aktywności, a także podczas intensywnej aktywności aerobowej i całej aktywności beztlenowej, osoby z GSD-V doświadczają podczas ćwiczeń: tachykardia zatokowa, tachypnea , zmęczenie mięśni i bólu podczas wyżej wymienionych czynności i ram czasowych. Pacjenci mogą wykazywać zjawisko „drugiego wiatru”. . Charakteryzuje się to lepszą tolerancją pacjenta na ćwiczenia aerobowe, takie jak spacery i jazda na rowerze po około 10 minutach. Przypisuje się to połączeniu zwiększonego przepływu krwi i zdolności organizmu do znalezienia alternatywnych źródeł energii, takich jak kwasy tłuszczowe i białka. W dłuższej perspektywie pacjenci mogą wykazywać niewydolność nerek spowodowaną mioglobinurią , a wraz z wiekiem pacjenci mogą wykazywać stopniowo narastające osłabienie i znaczną utratę mięśni.

Młodsi ludzie mogą wykazywać nietypowe objawy, takie jak trudności w żuciu, połykaniu lub wykorzystywaniu normalnych funkcji motorycznych jamy ustnej. U pacjentów z GSD-V stwierdzono większą liczbę chorób współistniejących niż w populacji ogólnej, w tym (między innymi): nadciśnienie (17%), choroby endokrynologiczne (15,7%), choroby mięśniowo-szkieletowe/reumatyczne (12,9% ), hiperurykemia/dna moczanowa (11,6%), choroby przewodu pokarmowego (11,2%), choroby neurologiczne (10%), choroby układu oddechowego (9,5%) i choroba wieńcowa (8,3%). Pacjenci mogą mieć przerost, zwłaszcza nóg, i mogą mieć niższą zawartość mineralną kości i gęstość w nogach.

Pacjenci z GSD-V mogą doświadczać miogennej hiperurykemii (wywołanej wysiłkiem fizycznym przyspieszonego rozkładu nukleotydów purynowych w mięśniach szkieletowych). Cykl nukleotydów purynowych (PNC) jest aktywowany, gdy zapas ATP (energii) w komórkach mięśniowych jest niski i jest częścią metabolizmu białek . W cyklu nukleotydów purynowych trzy nukleotydy: AMP (monofosforan adenozyny), IMP (monofosforan inozyny) i S-AMP (adenylobursztynian) są przekształcane w sposób okrężny; produktami ubocznymi są fumaran (który następnie wytwarza ATP poprzez fosforylację oksydacyjną), amoniak (z konwersji AMP w IMP) i kwas moczowy (z nadmiaru IMP).

Chociaż cykl nukleotydów purynowych wytwarza AMP wraz z fumaranem, AMP jest wytwarzany głównie w reakcji miokinazy (kinazy adenylanowej), która przebiega również, gdy zbiornik ATP jest niski. Reakcja miokinazy jest jedną z trzech reakcji w układzie fosfagenu (ATP-PCr) , przy czym reakcja miokinazy zachodzi po wyczerpaniu fosfokreatyny (fosforanu kreatyny). „…W wyniku zmniejszonego przepływu glikolizy często dochodzi do niedopasowania między zużyciem ATP a produkcją w mięśniach tych pacjentów. Tak więc dwie cząsteczki ADP mogą łączyć się, aby regenerować ATP przez szlak miokinazy, próbując nadążyć za Zapotrzebowanie na ATP. W tej reakcji powstaje AMP.

Aby uniknąć komplikacji zdrowotnych, pacjenci z GSD-V muszą otrzymywać ATP (energię) głównie z wolnych kwasów tłuszczowych ( metabolizm lipidów ), a nie z metabolizmu białek . Nadmiernego polegania na metabolizmie białek można najlepiej uniknąć, nie wyczerpując rezerwuaru ATP, na przykład nie przeciskając się przez ból i nie działając zbyt szybko, zbyt wcześnie. „Uważaj na naciskanie, gdy poczujesz ból. Ten ból jest wynikiem uszkodzenia mięśni, a powtarzające się uszkodzenia spowodują problemy na dłuższą metę. Ale to również przynosi efekt przeciwny do zamierzonego – powstrzyma cię przed złapaniem drugiego oddechu . Naciskając pomimo bólu, uruchamiasz metabolizm białek, który następnie skutecznie blokuje metabolizm glukozy i tłuszczu . Jeśli kiedykolwiek znajdziesz się w takiej sytuacji, musisz całkowicie przestać na 30 minut lub dłużej, a następnie rozpocząć cały proces od nowa”.

Pacjenci mogą zgłaszać się na izbę przyjęć z ciężkimi utrwalonymi przykurczami mięśni i często silnym bólem. Wymagają one pilnej oceny pod kątem rabdomiolizy, ponieważ w około 30% przypadków prowadzi to do ostrego uszkodzenia nerek . Nieleczona może zagrażać życiu. W niewielkiej liczbie przypadków rozwinął się zespół ciasnoty , wymagający natychmiastowego skierowania do chirurga.

Genetyka

„GSDV jest dziedziczone w sposób autosomalny recesywny. W momencie poczęcia każde rodzeństwo osoby dotkniętej chorobą ma 25% szans na to, że zostanie dotknięte chorobą, 50% szans na bycie nosicielem i 25% szans na to, że nie zostanie dotknięta chorobą i nie będzie nosicielem. "

Występują dwie autosomalne recesywne postacie tej choroby, początek w dzieciństwie i początek w wieku dorosłym. Gen miofosforylazy, PYGM (typ mięśniowy genu fosforylazy glikogenu), znajduje się na chromosomie 11q13. Według najnowszych publikacji opisano 95 różnych mutacji. Formy mutacji mogą się różnić w zależności od grupy etnicznej. Na przykład R50X (Arg50Stop) (wcześniej określana jako R49X ) jest najbardziej powszechna w Ameryce Północnej i Europie Zachodniej, a mutacja Y84X jest najbardziej powszechna wśród mieszkańców Europy Środkowej.

Dokładna metoda rozbijania białek została wyjaśniona w przypadku niektórych mutacji. Na przykład wiadomo, że R138W zakłóca miejsce wiązania fosforanu pirydoksalu. W 2006 roku odkryto inną mutację (c.13_14delCT), która może przyczyniać się do nasilenia objawów oprócz powszechnej mutacji Arg50Stop.

miofosforylaza

Struktura

Struktura miofosforylazy składa się z 842 aminokwasów. Jego masa cząsteczkowa nieprzetworzonego prekursora wynosi 97 kDa. Dla tego białka określono trójwymiarową strukturę. Znane są oddziaływania kilku aminokwasów w strukturze miofosforylazy. Ser-14 jest modyfikowany przez kinazę fosforylazy podczas aktywacji enzymu. Lys-680 bierze udział w wiązaniu fosforanu pirydoksalu, który jest aktywną formą witaminy _B6 , kofaktor wymagany przez miofosforylazę. Na podstawie podobieństwa oszacowano inne miejsca: Tyr-76 wiąże AMP, Cys-109 i Cys-143 biorą udział w asocjacji podjednostek, a Tyr-156 może być zaangażowany w kontrolę allosteryczną.

Funkcjonować

Miofosforylaza jest formą fosforylazy glikogenowej występującą w mięśniach, która katalizuje następującą reakcję:

((1→4)-alfa-D-glukozylo) _(n) + fosforan = ((1→4)-alfa-D-glukozylo) _(n-1) + alfa-D-glukozo-1-fosforan

Awaria tego enzymu ostatecznie upośledza działanie ATPaz. Wynika to z braku prawidłowego spadku pH podczas wysiłku, co zaburza kinazy kreatynowej i wyolbrzymia wzrost ADP.

Patofizjologia

Miofosforylaza bierze udział w rozkładaniu glikogenu na glukozę do wykorzystania w mięśniach. Enzym usuwa reszty glikozylowe 1,4 z zewnętrznych rozgałęzień glikogenu i dodaje nieorganiczny fosforan, tworząc glukozo-1-fosforan . Zwykle usuwanie reszt glikozylowych 1,4 przez miofosforylazę prowadzi do tworzenia glukozo-1-fosforanu podczas rozpadu glikogenu, a polarna, ufosforylowana glukoza nie może opuścić błony komórkowej i dlatego jest oznaczona jako katabolizm wewnątrzkomórkowy. W chorobie McArdle'a niedobór miofosforylazy prowadzi do gromadzenia się glikogenu śródmięśniowego i braku glukozo-1-fosforanu jako paliwa komórkowego.

Miofosforylaza występuje w postaci aktywnej po ufosforylowaniu. Enzym kinaza fosforylazy odgrywa rolę w fosforylacji fosforylazy glikogenu w celu jej aktywacji, a inny enzym, fosfataza białkowa-1 , inaktywuje fosforylazę glikogenu poprzez defosforylację.

Diagnoza

Istnieje kilka testów laboratoryjnych , które mogą pomóc w diagnozie GSD-V. Biopsja mięśnia odnotuje brak miofosforylazy we włóknach mięśniowych. W niektórych przypadkach wybarwiony kwasem Schiffa można zobaczyć pod mikroskopem.

Sekwencjonowanie genetyczne genu PYGM (który koduje mięśniową izoformę fosforylazy glikogenu ) można przeprowadzić w celu określenia obecności mutacji genu , określając, czy występuje zespół McArdle'a. Ten rodzaj badania jest znacznie mniej inwazyjny niż biopsja mięśnia.

Lekarz może również wykonać test wysiłkowy niedokrwienia przedramienia, jak opisano powyżej . Niektóre wyniki sugerują, że podobny wynik można by przeprowadzić za pomocą testu nieniedokrwiennego. Niedokrwienna wersja tego testu obejmowałaby nieodcinanie dopływu krwi do ćwiczącego ramienia. Odkrycia zgodne z chorobą McArdle'a obejmowałyby brak wzrostu mleczanu we krwi żylnej i przesadne poziomy amoniaku . Odkrycia te wskazywałyby na ciężki blok glikolityczny mięśni.

Mleczan w surowicy może nie wzrosnąć częściowo z powodu zwiększonego wychwytu przez transporter monokarboksylanów (MCT1) , który jest regulowany w górę w mięśniach szkieletowych w chorobie McArdle'a. Mleczan może być używany jako źródło paliwa po przekształceniu w pirogronian . Poziomy amoniaku mogą wzrosnąć, ponieważ amoniak jest produktem ubocznym szlaku kinazy adenylanowej , alternatywnego szlaku produkcji ATP. Na tym szlaku dwie cząsteczki ADP łączą się, tworząc ATP; W procesie tym AMP ulega deaminacji , z wytworzeniem monofosforanu inozyny (IMP) i amoniaku (NH3) .

Lekarze mogą również sprawdzać spoczynkowe poziomy kinazy kreatynowej , które są umiarkowanie podwyższone u 90% pacjentów. U niektórych poziom ten wzrasta wielokrotnie - osoba bez GSD-V będzie miała CK między 60 a 400 IU/l, podczas gdy osoba z zespołem może mieć poziom 5000 IU/l w stanie spoczynku i może wzrosnąć do 35 000 IU/l lub więcej przy wysiłku mięśni. Może to pomóc odróżnić zespół McArdle'a od niedoboru palmitoilotransferazy karnitynowej II (CPT-II), zaburzenia metabolicznego opartego na lipidach, które zapobiega transportowi kwasów tłuszczowych do mitochondriów do wykorzystania jako źródło energii. Zakończone zostaną również elektrolity w surowicy i badania endokrynologiczne (takie jak czynność tarczycy, czynność przytarczyc i poziomy hormonu wzrostu). Badania moczu są wymagane tylko w przypadku podejrzenia rabdomiolizy. Zostanie ustalona objętość moczu, osad moczu i poziom mioglobiny. Jeśli podejrzewa się rabdomiolizę, należy sprawdzić mioglobinę w surowicy, kinazę kreatynową, dehydrogenazę mleczanową, elektrolity i czynność nerek.

Lekarze mogą również przeprowadzić test wysiłkowy w celu sprawdzenia nieprawidłowego szybkiego tętna ( tachykardia zatokowa ) w odpowiedzi na ćwiczenia. Ze względu na rzadki charakter choroby, niewłaściwa szybka czynność serca w odpowiedzi na wysiłek fizyczny może zostać błędnie zdiagnozowana jako nieadekwatna tachykardia zatokowa (która jest rozpoznaniem wykluczenia ). Test 12-minutowego marszu (12MWT) można wykorzystać do określenia „ drugiego oddechu ”. ”, który wymaga bieżni (bez nachylenia), monitora tętna, stopera, skali bólu oraz tego, że pacjent odpoczywał przez 30 minut przed badaniem, aby upewnić się, że fosforylacja oksydacyjna została zatrzymana.

Leczenie

W małych badaniach wykazano, że nadzorowane programy ćwiczeń poprawiają wydolność wysiłkową za pomocą kilku środków.

Wykazano, że doustne leczenie sacharozą (na przykład napój sportowy zawierający 75 gramów sacharozy w 660 ml) przyjmowane 30 minut przed wysiłkiem fizycznym poprawia tolerancję wysiłku, w tym obniża tętno i odczuwa mniejszy poziom wysiłku w porównaniu z placebo.

Leczenie niskimi dawkami kreatyny wykazało znaczną poprawę problemów mięśniowych w porównaniu z placebo w małym badaniu klinicznym.

Historia

Niedobór był pierwszą rozpoznaną miopatią metaboliczną, kiedy dr McArdle opisał pierwszy przypadek u 30-letniego mężczyzny, który zawsze odczuwał ból i osłabienie po ćwiczeniach. Dr McArdle zauważył, że skurcze tego pacjenta były elektrycznie ciche, a żylny mleczan poziomy nie wzrosły po wysiłku niedokrwiennym. (Ćwiczenie niedokrwienne polega na ściskaniu przez pacjenta dynamometru ręcznego z maksymalną siłą przez określony czas, zwykle minutę, z mankietem do pomiaru ciśnienia krwi, który zakłada się na ramię i ustawia na 250 mmHg, blokując dopływ krwi do ćwicząca ręka.) Warto zauważyć, że jest to to samo zjawisko, które występuje, gdy mięśnie są zatrute jodooctanem , substancję, która blokuje rozkład glikogenu do glukozy i zapobiega tworzeniu się mleczanu. Dr McArdle trafnie wywnioskował, że pacjent miał zaburzenie rozkładu glikogenu, które dotyczyło konkretnie mięśni szkieletowych. Związany z tym niedobór enzymu został odkryty w 1959 roku przez WFHM Mommaerts i in.

Linki zewnętrzne

• Euromac, finansowane przez UE konsorcjum instytutów medycznych i badawczych z całej Europy, które tworzy rejestr pacjentów i podnosi standardy opieki nad osobami z chorobą McArdle'a.
• Międzynarodowe Stowarzyszenie Chorób Magazynowania Glikogenu Mięśniowego (IamGSD).
• Walking With McArdle's — IAMGSD
• Wprowadzenie do EUROMAC — film o chorobie McArdle'a i rejestrze EUROMAC dotyczącym choroby McArdle'a i innych rzadkich pacjentów z glikogenozami