Fosfataza białkowa 1

„PP1” przekierowuje tutaj. Inne zastosowania, patrz Pp1 .
PP1 odgrywa zasadniczą rolę w metabolizmie glikogenu poprzez swoją odpowiedzialność za wzajemną przemianę fosforylazy a i b.

Fosfataza białkowa 1 ( PP1 ) należy do pewnej klasy fosfataz znanych jako białkowe fosfatazy serynowo/treoninowe . Ten typ fosfatazy obejmuje zależne od metali fosfatazy białkowe (PPM) i asparaginianu . Stwierdzono, że PP1 odgrywa ważną rolę w kontroli glikogenu , skurczu mięśni , progresji komórek, aktywności neuronów, składania RNA , mitozy , podziału komórek i apoptozy , syntezę białek i regulację receptorów i kanałów błonowych.

Struktura

Każdy enzym PP1 zawiera zarówno podjednostkę katalityczną , jak i co najmniej jedną podjednostkę regulatorową . Podjednostka katalityczna składa się z jednodomenowego białka o masie 30 kD, które może tworzyć kompleksy z innymi podjednostkami regulatorowymi. Podjednostka katalityczna jest wysoce konserwatywna u wszystkich eukariontów , co sugeruje wspólny mechanizm katalityczny. Podjednostka katalityczna może tworzyć kompleksy z różnymi podjednostkami regulatorowymi. Te podjednostki regulatorowe odgrywają ważną rolę w specyficzności substratu, a także kompartmentalizacji . Niektóre popularne podjednostki regulacyjne obejmują GM (PPP1R3A) i GL (PPP1R3B), których nazwy pochodzą od miejsc ich działania w organizmie (odpowiednio mięśnie i wątroba). Podczas gdy drożdże S. cerevisiae kodują tylko jedną podjednostkę katalityczną, ssaki mają cztery izozymy kodowane przez trzy geny, z których każdy przyciąga inny zestaw podjednostek regulatorowych.

Dane strukturalne w postaci krystalografii rentgenowskiej są dostępne dla podjednostki katalitycznej PP1. Podjednostka katalityczna PP1 tworzy fałd α/β z centralną kanapką β umieszczoną pomiędzy dwiema domenami α-helikalnymi. Interakcja trzech arkuszy β β-kanapki tworzy kanał dla aktywności katalitycznej, ponieważ jest to miejsce koordynacji jonów metali. Te jony metali zidentyfikowano jako Mn i Fe, a ich koordynację zapewniają trzy histydyny, dwa kwasy asparaginowe i jedna asparagina.

Mechanizm PP1 polega na wykorzystaniu jonu dimetalu i aktywacji wody.

Mechanizm

Mechanizm polega na wiązaniu i aktywowaniu wody przez dwa jony metali, co inicjuje atak nukleofilowy na atom fosforu.

Rozporządzenie

Regulacja tych różnych procesów odbywa się za pomocą odrębnych holoenzymów PP1 , które ułatwiają kompleksowanie podjednostki katalitycznej PP1 do różnych podjednostek regulacyjnych.

Potencjalne inhibitory obejmują różnorodne naturalnie występujące toksyny, w tym kwas okadaikowy , biegunkową truciznę ze skorupiaków, silny promotor nowotworu i mikrocystynę . Mikrocystyna jest toksyną wątrobową wytwarzaną przez niebiesko-zielone algi i zawiera cykliczną strukturę heptapeptydową, która oddziałuje z trzema odrębnymi obszarami powierzchni podjednostki katalitycznej PP1. Struktura MCLR nie zmienia się po skompleksowaniu z PP1, ale zmienia się podjednostka katalityczna PP1, aby uniknąć efektów sterycznych Tyr 276 łańcucha bocznego PP1 i Mdha MCLR.

Kwas kantarydowy jest również inhibitorem PP1.

Funkcja biologiczna

PP1 odgrywa kluczową rolę w regulacji poziomu glukozy we krwi w wątrobie i metabolizmie glikogenu. PP1 jest ważny dla wzajemnej regulacji metabolizmu glikogenu, zapewniając przeciwną regulację rozkładu glikogenu i syntezy glikogenu. Fosforylaza a służy jako czujnik glukozy w komórkach wątroby. Kiedy poziom glukozy jest niski, fosforylaza a w swoim aktywnym stanie R ściśle wiąże PP1. To wiązanie z fosforylazą a zapobiega jakiejkolwiek aktywności fosfatazy PP1 i utrzymuje fosforylazę glikogenu w jej aktywnej fosforylowanej konfiguracji. Dlatego istnieje fosforylaza a przyspieszy rozkład glikogenu aż do osiągnięcia odpowiedniego poziomu glukozy. Kiedy stężenie glukozy staje się zbyt wysokie, fosforylaza a przekształca się w nieaktywny stan T. Przesuwając fosforylazę a do jej stanu T, PP1 oddziela się od kompleksu. Ta dysocjacja aktywuje syntazę glikogenu i przekształca fosforylazę a w fosforylazę b . Fosforylaza b nie wiąże PP1, umożliwiając PP1 pozostanie aktywowanym.

Kiedy mięśnie organizmu sygnalizują potrzebę degradacji glikogenu i zwiększone stężenie glukozy, PP1 zostanie odpowiednio wyregulowany. Kinaza białkowa A może zmniejszać aktywność PP1. Region wiążący glikogen, GM, ulega fosforylacji, co powoduje jego oddzielenie od katalitycznej jednostki PP1. To oddzielenie jednostki katalitycznej PP1, glikogenu i innych substratów powoduje znaczny spadek defosforylacji. Ponadto, gdy inne substraty ulegną fosforylacji przez kinazę białkową A, mogą wiązać się z podjednostką katalityczną PP1 i bezpośrednio ją hamować. Ostatecznie fosforylaza jest utrzymywana w postaci aktywnej, a syntaza glikogenu w postaci nieaktywnej.

Znaczenie choroby

W chorobie Alzheimera hiperfosforylacja białka związanego z mikrotubulami hamuje składanie mikrotubul w neuronach. Naukowcy z Instytutu Badań Podstawowych nad Niepełnosprawnością Rozwojową stanu Nowy Jork wykazali, że w mózgach chorych na Alzheimera aktywność fosfatazy typu 1 zarówno w istocie szarej, jak i białej jest znacznie niższa. Sugeruje to, że dysfunkcyjne fosfatazy odgrywają rolę w chorobie Alzheimera.

Regulacja transkrypcji wirusa HIV -1 przez fosfatazę białkową 1 (PP1). Uznano, że białkowa fosfataza-1 (PP1) służy jako ważny regulator transkrypcji wirusa HIV-1. Naukowcy z Howard University wykazali, że Tat kieruje PP1 do jądra, a wynikająca z tego interakcja jest ważna dla transkrypcji wirusa HIV-1. Białko przyczynia się również do wirusa ebola patogenezę poprzez defosforylację wirusowego aktywatora transkrypcji VP30, umożliwiając mu wytwarzanie wirusowych mRNA. Hamowanie PP1 zapobiega defosforylacji VP30, zapobiegając w ten sposób wytwarzaniu wirusowego mRNA, a tym samym białka wirusowego. Jednakże wirusowa polimeraza L jest nadal zdolna do replikacji genomów wirusa bez defosforylacji VP30 przez PP1.

Białko ICP34.5 wirusa opryszczki pospolitej aktywuje również fosfatazę białkową 1, która pokonuje komórkową reakcję stresową na infekcję wirusową; kinaza białkowa R jest aktywowana przez dwuniciowy RNA wirusa , a kinaza białkowa R następnie fosforyluje białko zwane eukariotycznym czynnikiem inicjującym-2A (eIF-2A), które inaktywuje eIF-2A. Do tłumaczenia wymagany jest EIF-2A więc wyłączając eIF-2A, komórka zapobiega przejęciu przez wirusa jego własnej maszynerii wytwarzającej białka. Z kolei wirusy opryszczki wyewoluowały ICP34.5, aby pokonać obronę; ICP34.5 aktywuje białkową fosfatazę-1A, która defosforyluje eIF-2A, umożliwiając ponowne wystąpienie translacji. ICP34.5 dzieli C-końcową domenę regulacyjną ( InterPro : IPR019523 ) z podjednostką 15A/B fosfatazy białkowej 1.

Podjednostki

fosfataza białkowa 1, podjednostka katalityczna, izozym alfa
Identyfikatory
Symbol PPP1CA
Alt. symbolika PP1, PP1a, MGC15877, MGC1674, PP-1A, PP1alfa, PPP1A
gen NCBI 5499
HGNC 9281
OMIM 176875
Nr ref NP_002699.1
UniProt P62136
Inne dane
Numer WE 3.1.3.16
Umiejscowienie Chr. 11 q13
Szukaj
Struktury Model szwajcarski
Domeny InterPro
fosfataza białkowa 1, podjednostka katalityczna, izozym beta
Identyfikatory
Symbol PPP1CB
Alt. symbolika PP1, PP1b, PP1beta, PP-1B; PPP1CD; MGC3672; PP1beta; PPP1CB
gen NCBI 5500
HGNC 9282
OMIM 600590
Nr ref NP_002700.1
UniProt P62140
Inne dane
Numer WE 3.1.3.16
Umiejscowienie Chr. 2 s. 23
Szukaj
Struktury Model szwajcarski
Domeny InterPro
fosfataza białkowa 1, podjednostka katalityczna, izoenzym gamma
Identyfikatory
Symbol PPP1CC
Alt. symbolika PP1gamma, PP1y, PP1gamma, PPP1G
gen NCBI 5501
HGNC 9283
OMIM 176914
Nr ref NP_002701.1
UniProt P36873
Inne dane
Numer WE 3.1.3.16
Umiejscowienie Chr. 12 kw.24
Szukaj
Struktury Model szwajcarski
Domeny InterPro

Fosfataza białkowa 1 jest multimerycznym enzymem, który może zawierać następujące podjednostki:

Jak opisano wcześniej, podjednostka katalityczna jest zawsze połączona z jedną lub większą liczbą podjednostek regulacyjnych. Motywem sekwencji rdzenia do wiązania z podjednostką katalityczną jest „RVxF”, ale dodatkowe motywy pozwalają na użycie dodatkowych miejsc. W latach 2002 i 2007 zgłoszono pewne kompleksy z dołączonymi dwiema podjednostkami regulatorowymi.

Linki zewnętrzne

Źródło: „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Protein_fosfatase_1&oldid=1116495969 ”