PYGL
Fosforylaza glikogenu, postać wątrobowa (PYGL), znana również jako ludzka fosforylaza glikogenu wątrobowego (HLGP), jest enzymem, który u ludzi jest kodowany przez gen PYGL na chromosomie 14. Gen ten koduje homodimeryczne białko, które katalizuje cięcie alfa-1 Wiązania ,4-glukozydowe uwalniają glukozo-1-fosforan z zapasów glikogenu w wątrobie . Białko to przełącza się z nieaktywnej fosforylazy B na aktywną fosforylazę A poprzez fosforylację reszty seryny 14. Aktywność tego enzymu jest dodatkowo regulowana przez liczne efektory allosteryczne i kontrolę hormonalną . Ludzie mają trzy geny fosforylazy glikogenu, które kodują różne izozymy , które są głównie wyrażane odpowiednio w wątrobie , mózgu i mięśniach . Izoenzymy wątroby zaspokajają ogólnie zapotrzebowanie organizmu na glikemię , podczas gdy izoenzymy mózgu i mięśni dostarczają tylko tych tkanek. W chorobie spichrzeniowej glikogenu typu VI , znana również jako choroba Hersa, mutacje w wątrobowej fosforylazie glikogenu hamują konwersję glikogenu do glukozy i powodują umiarkowaną hipoglikemię , łagodną ketozę , opóźnienie wzrostu i hepatomegalię . Splicing alternatywny skutkuje wieloma wariantami transkryptu kodującymi różne izoformy [dostarczone przez RefSeq, luty 2011].
Struktura
Gen PYGL koduje jedną z trzech głównych izoform fosforylazy glikogenu , które wyróżniają się różnymi strukturami i lokalizacjami subkomórkowymi : mózg ( PYGB ), mięśnie (PYGM) i wątroba (PYGL). PYGL obejmuje 846 aminokwasów i ma dość wysoką homologię sekwencji aminokwasowej z pozostałymi dwoma izozymami, z 73% podobieństwem do PYGM i 74% podobieństwem do PYGB. Niemniej jednak PYGB i PYGM wykazują większą homologię między sobą, co wskazuje, że PYGL wyewoluował przez bardziej odległe pochodzenie od wspólnego genu przodków. Białko to tworzy z każdym homodimer monomer złożony z domen N-końcowych i C-końcowych o prawie równej wielkości. Miejsce katalityczne tworzy się na styku tych dwóch domen i oddziałuje z wymaganym kofaktorem , fosforanem pirydoksalu , w celu związania substratu glikogenu. Ten kofaktor jest przyłączony przez kowalencyjne wiązanie zasadą Schiffa do Lys-680 w domenie C-końcowej. Po przeciwnej stronie enzymu twarz regulatorowa otwiera się na cytozol i zawiera peptyd fosforylujący, który jest fosforylowany przez kinazę fosforylazową i defosforylowany przez fosfatazę PP1 , oraz miejsce AMP, które jest połączone z miejscem aktywnym pętlą adeninową . Fosforylacja lub wiązanie miejsc allosterycznych indukuje zmianę konformacyjną, która aktywuje enzym.
Funkcjonować
Jako fosforylaza glikogenu, PYGL katalizuje fosforolizę wiązania α-1,4-glikozydowego w glikogenie z wytworzeniem glukozo-1-fosforanu . Degradacja glikogenu Produkt glukozo-1-fosforanu bierze następnie udział w glikolizie i innych funkcjach biosyntezy związanych z metabolizmem energetycznym . Jako główny izoenzym w wątrobie, PYGL jest odpowiedzialny za utrzymanie homeostazy glukozy we krwi poprzez regulację uwalniania glukozo-1-fosforanu z zapasów glikogenu w wątrobie. Jeden model sugeruje, że ok 2+ odgrywają rolę w aktywacji fosforylazy glikogenu w degradacji glikogenu w komórkach wątroby. Dzięki swojej funkcji w wątrobie PYGL ma również kluczowe znaczenie dla zaspokojenia zapotrzebowania glikemicznego całego organizmu. Chociaż inne tkanki mogą wyrażać wszystkie trzy formy w różnych proporcjach, cel ekspresji wielu fosforylaz glikogenu pozostaje niejasny.
Znaczenie kliniczne
PYGL jest powiązany z chorobą spichrzeniową glikogenu typu VI , znaną również jako choroba Hersa, oraz cukrzycą zarówno typu 1, jak i typu 2 . Choroba spichrzeniowa glikogenu typu VI została przypisana niedoborowi PYGL w wyniku mutacji przyczynowych w PYGL , w tym dwóch mutacji miejsca składania i dwóch mutacji zmiany sensu. Funkcja PYGL w regulacji produkcji glukozy w wątrobie odgrywa również rolę w cukrzycy. Od hiperglikemii w cukrzycy typu 2 jest wynikiem nadmiernej produkcji glukozy przez wątrobę, opracowanie leku ukierunkowanego na PYGL może okazać się skuteczne w kontrolowaniu poziomu glukozy we krwi. Wywołana glikogenem hepatomegalia w cukrzycy typu 1 i chorobie spichrzania glikogenu typu VI mają podobne objawy kliniczne, takie jak dysfunkcja wątroby, hipoglikemia na czczo i ketoza .
Interakcje
Inhibitory
Wiadomo, że PYGL wchodzi w interakcje z inhibitorami allosterycznymi, w tym Bayer W1807 i pochodnymi cukru, które wiążą miejsce inhibitora glukozy. Ponadto glukoza i puryny stabilizują nieaktywną konformację PYGL, hamując w ten sposób wiązanie z jego miejscem aktywnym.