PGM1

PGM1
Protein PGM1 PDB 1c47.png
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologów:
Identyfikatory
, CDG1T, GSD14, fosfoglukomutaza 1
Identyfikatory zewnętrzne
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Fosfoglukomutaza-1 jest enzymem , który u ludzi jest kodowany przez gen PGM1 . Białko kodowane przez ten gen jest izozymem fosfoglukomutazy (PGM) i należy do rodziny mutaz fosfoheksozowych . Istnieje kilka izozymów PGM, które są kodowane przez różne geny i katalizują przenoszenie fosforanów między 1 a 6 pozycją glukozy . W większości typów komórek dominuje ten izozym PGM, reprezentujący około 90% całkowitej aktywności PGM. W czerwonych krwinek , PGM2 jest głównym izozymem. Ten gen jest wysoce polimorficzny. Mutacje w tym genie powodują zespół CDG typu 1t (CDG1T, wcześniej znany jako choroba spichrzeniowa glikogenu typu XIV). W tym genie zidentyfikowano warianty transkryptu z alternatywnym składaniem , kodujące różne izoformy. [dostarczone przez RefSeq, marzec 2010]

Struktura

Gen PGM1 jest zlokalizowany na pierwszym chromosomie, a jego specyficznym regionem jest 1p31. Cały gen PGM1 rozciąga się na ponad 65 kb i zawiera 11 eksonów, a miejsca dwóch mutacji, które tworzą molekularną podstawę wspólnego polimorfizmu białka PGM1, leżą w eksonach 4 i 8 i są oddalone od siebie o 18 kb. W obrębie tego regionu znajduje się miejsce rekombinacji wewnątrzgenowej . Istnieją dwa pierwsze egzony o alternatywnym splicingu , z których jeden, egzon 1A, podlega transkrypcji w wielu różnych typach komórek; drugi, egzon 1B, jest transkrybowany w szybkiej tkance mięśniowej . Ekson 1A jest transkrybowany z promotora który ma cechy strukturalne promotora metabolizmu podstawowego, ale leży ponad 35 kb powyżej eksonu 2. Ekson 1B leży 6 kb powyżej eksonu 2 w dużym pierwszym intronie wszechobecnego transkryptu PGM1. Szybka forma mięśniowa PGM1 charakteryzuje się 18 dodatkowymi aminokwasowymi na jej N-końcu. Porównania sekwencji pokazują, że eksony 1A i 1B są strukturalnie spokrewnione i powstały w wyniku duplikacji.

PGM1 to monomeryczne białko z 562 aminokwasami i czterema domenami strukturalnymi ułożonymi w ogólny kształt serca. Miejsce aktywne znajduje się w dużej, centralnie położonej szczelinie, utworzonej przez ponad 80 reszt. Miejsce aktywne można podzielić na cztery wysoce konserwatywne regiony, które przyczyniają się do katalizy i wiązania substratu. Te regiony to: fosfoserynowa , która uczestniczy w przenoszeniu fosforylu ; metalowa pętla do wiązania; pętla wiążąca cukier; i fosforan -miejsce wiązania, które oddziałuje z grupą fosforanową substratu. Szczelina miejsca aktywnego PGM1 opiera się na wszystkich czterech domenach strukturalnych enzymu ze względu na jego integralność strukturalną.

Funkcjonować

Ścieżki biochemiczne wymagane do wykorzystania glukozy jako źródła węgla i energii są wysoce konserwatywne od bakterii do ludzi. PGM1 jest konserwatywnym ewolucyjnie enzymem , który reguluje jeden z najważniejszych metabolicznych punktów transportu węglowodanów w organizmach prokariotycznych i eukariotycznych, katalizując dwukierunkową konwersję 1-fosforanu glukozy (G-1-P) i 6-fosforanu glukozy (G-6 -P). W jednym kierunku G-1-P wytwarzany z sacharozy katabolizm jest przekształcany w G-6-P, pierwszy związek pośredni w glikolizie . W przeciwnym kierunku konwersja G-6-P do G-1-P generuje substrat do syntezy UDP-glukozy , która jest wymagana do syntezy różnych składników komórkowych, w tym polimerów ściany komórkowej i glikoprotein . PGM1 był szeroko stosowany jako genetyczny marker polimorfizmu izozymu u ludzi. Wiadomo, że PGM jest modyfikowany potranslacyjnie przez glikozylację cytoplazmatyczną wydaje się, że nie reguluje to jego aktywności enzymatycznej, ale bierze udział w lokalizacji białka . Wykazano, że glukozo-1,6-bisfosforan (Glc-1, 6-P2), silny regulator metabolizmu węglowodanów, jest silnym aktywatorem PGM. PGM1 jest również modyfikowany przez fosforylację na Ser108 jako część jego mechanizmu katalitycznego. Wykazano, że jest to wykonywane przez Pak1, wcześniej zidentyfikowaną kinazę sygnalizacyjną .

Znaczenie kliniczne

Niedobór fosfoglukomutazy 1 (PGM1) jest dziedzicznym zaburzeniem metabolicznym u ludzi ( zespół CDG typu 1t, CDG1T). Dotknięci pacjenci wykazują wiele fenotypów choroby, w tym kardiomiopatię rozstrzeniową , nietolerancję wysiłku i hepatopatię , co odzwierciedla centralną rolę enzymu w metabolizmie glukozy. Fenotypy biochemiczne mutantów PGM1 skupiają się w dwie grupy: te z upośledzoną katalizą i te z możliwymi defektami fałdowania . W porównaniu z rekombinowanym enzymem typu dzikiego, niektóre mutanty zmiany sensu wykazują znacznie zmniejszoną ekspresję rozpuszczalnego białka i/lub zwiększoną agregacja . W przeciwieństwie do tego, inne warianty zmiany sensu dobrze zachowują się w roztworze Kcat / Km , ale wykazują dramatyczne zmniejszenie aktywności enzymu, z często <1,5% typu dzikiego. Niewielkie zmiany w konformacji i elastyczności białka są również widoczne w niektórych wariantach z upośledzeniem katalitycznym. W przypadku mutanta G291R poważnie upośledzona aktywność jest związana z niezdolnością fosforylacji kluczowego miejsca aktywnego seryny , warunek katalizy. Nasze wyniki uzupełniają wcześniejsze badania in vivo, które sugerują, że zarówno nieprawidłowe fałdowanie białek, jak i upośledzenie katalityczne mogą odgrywać rolę w niedoborze PGM1.

Interakcje

Wykazano, że PGM1 oddziałuje z białkiem wiążącym wapń S100 A1 i S100B .

Dalsza lektura

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=PGM1&oldid=1142682948 ”