Białko S100-A1

S100A1
Protein S100A1 PDB 1k2h.png
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologiczne:
Identyfikatory
, S100, S100-alfa, S100A, S100 białko wiążące wapń A1, S100 białko wiążące wapń A1
Identyfikatory zewnętrzne
Ortolodzy
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
Wyszukiwanie PubMed
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Białko S100-A1 , znane również jako białko A1 wiążące wapń S100, jest białkiem kodowanym u ludzi przez gen S100A1 . S100A1 ulega silnej ekspresji w mięśniu sercowym i szkieletowym i lokalizuje się w krążkach Z i siateczce sarkoplazmatycznej . S100A1 okazał się obiecujący jako skuteczny kandydat do terapii genowej w leczeniu tkanki serca po zawale mięśnia sercowego .

Struktura

S100A1 należy do rodziny białek S100 ulegających ekspresji w mięśniu sercowym , mięśniu szkieletowym i mózgu, o największej gęstości w liniach Z i siateczce sarkoplazmatycznej . S100A1 zawiera 4 motywy wiążące wapń z ręką EF w swojej dimeryzowanej formie i może występować jako hetero lub homo dimer . Hodimer S100A1 ma wysokie powinowactwo (zakres nanomolowy lub mniejsze) i powstaje poprzez hydrofobowość upakowanie wiązki 4-helisy typu X utworzonej pomiędzy helisami 1, 1', 4 i 4'. Informacje strukturalne dotyczące spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego białka dotyczące homodimerycznej postaci tego białka pokazują, że każdy monomer jest helikalny i zawiera dwie pętle wiążące wapń z ręką EF ; jedna na N-końcu i kanoniczna ręka EF na C-końcu, posiadająca wyższe powinowactwo do wapnia ( stała dysocjacji około 20 mikromoli). Dwie ręce EF domeny sąsiadują ze sobą w przestrzeni trójwymiarowej i są ze sobą połączone poprzez krótki region arkusza beta (reszty 27–29 i 68–70).

Po związaniu wapnia, helisa 3 S100A1 zmienia orientację z względnie antyrównoległej do helisy 4 na mniej więcej prostopadłą. Ta zmiana konformacyjna różni się od większości wskazówek EF tym, że porusza się helisa wchodząca, a nie helisa wychodząca. Ta zmiana konformacyjna odsłania dużą hydrofobową kieszeń pomiędzy helisą 3, 4 i regionem zawiasowym S100A1, która bierze udział praktycznie we wszystkich zależnych od wapnia interakcjach z docelowym białkiem. Wydaje się, że te właściwości biofizyczne są dobrze zachowane w całej rodzinie białek S100. Helix 3, 4 i region zawiasowy to obszary najbardziej rozbieżne pomiędzy poszczególnymi białkami S100, dlatego jest prawdopodobne, że sekwencja tych regionów ma kluczowe znaczenie w precyzyjnym dostrajaniu zależnego od wapnia wiązania docelowego przez białka S100. S-nitrozylacja S100A1 w Cys 85 reorganizuje konformację S100A1 na C-końcowej helisie i łączniku łączącym dwie domeny dłoni EF .

Najdokładniejszą strukturę roztworu ludzkiego białka apo-S100A1 o wysokiej rozdzielczości (kod dostępu PDB: 2L0P) określono za pomocą spektroskopii NMR w 2011 roku.

Geny S100 obejmują co najmniej 19 członków, którzy są zlokalizowani jako klaster na chromosomie 1q21.

Funkcjonować

Białka S100 są zlokalizowane w cytoplazmie i/lub jądrze szerokiego zakresu komórek i biorą udział w regulacji szeregu procesów komórkowych, takich jak progresja cyklu komórkowego i różnicowanie . Białko to może działać w stymulacji indukowanego Ca2 + uwalniania Ca2 + , hamowaniu tworzenia mikrotubul i hamowaniu fosforylacji za pośrednictwem kinazy białkowej C.

S100A1 ulega ekspresji podczas rozwoju w prymitywnym sercu w 8. dniu embrionalnym na poziomach podobnych dla przedsionków i komór . W miarę postępu rozwoju do 17,5 dnia embrionalnego ekspresja S100A1 przesuwa się do niższego poziomu w przedsionkach i wyższego poziomu w mięśniu sercowym .

Wykazano, że S100A1 jest regulatorem kurczliwości mięśnia sercowego. Nadekspresja S100A1 poprzez adenowirusa w kardiomiocytach dorosłego królika lub transgeniczna mysia S100A1 o ograniczonym działaniu serca, zwiększona kurczliwość serca poprzez zwiększenie sarkoplazmatycznych stanów przejściowych i wychwytu wapnia w siateczce, zmianę wrażliwości na wapń i współdziałanie miofibryli , zwiększenie aktywności SERCA2A i zwiększenie uwalniania wapnia indukowanego wapniem . W szczególności S100A1 zwiększa wzmocnienie sprzężenia wzbudzenia-skurczu i zmniejsza częstotliwość iskry wapniowej w kardiomiocytach . Wykazano , że zwiększenie wapnia przez sarkolemę przez kanał wapniowy typu L przez S100A zależy od kinazy białkowej A. Wpływ S100A1 na białka miofilamentu może zachodzić poprzez Titin ; Wykazano, że S100A1 oddziałuje z regionem PEVK Titin w wapniu sposób zależny, a jego wiązanie zmniejsza siłę w teście motoryki in vitro, co sugeruje, że S100A może modulować napięcie bierne oparte na titynie przed skurczem . U myszy z ablacją genu S100A1 (S100A1-/-) rezerwa serca po stymulacji beta-adrenergicznej była upośledzona, wykazując zmniejszoną szybkość skurczu i relaksacji, a także zmniejszoną wrażliwość na wapń . Jednakże S100A1-/- nie wykazał ostatecznego przerostu serca ani poszerzenia komór serca u starszych myszy.

W zwierzęcych modelach choroby wykazano zmianę poziomu białka S100A1 w przerośniętej tkance prawej komory w modelu nadciśnienia płucnego ; kilka typów tkanek ( mózg , mięśnie szkieletowe i mięsień sercowy ) w modelu cukrzycy typu I ; Wykazano, że S100A1 jest regulatorem programu genetycznego leżącego u podstaw przerostu serca , ponieważ S100A1 hamuje stymulację alfa1-adrenergiczną komórek przerostowych geny, w tym MYH7 , ACTA1 i S100B . W szczurzym modelu zawału mięśnia sercowego dowieńcowy transfer genu adenowirusa S100A1 przywrócił stany przejściowe i obciążenie sarkoplazmatycznego siateczkowego wapnia , znormalizował wewnątrzkomórkowe stężenie sodu , odwrócił patologiczną ekspresję programu genowego płodu, przywrócił dopływ energii, znormalizował funkcję skurczową, zachował rezerwę inotropową i obniżył przerost serca 1 tydzień po zawale mięśnia sercowego . Na poparcie z adenowirusami , myszy transgeniczne z nadekspresją S100A1 poddane zawałowi mięśnia sercowego wykazywały zachowaną funkcję skurczową, zniesienie apoptozy , zachowany cykl wapniowy siateczki sarkoplazmatycznej i sygnalizację beta adrenergiczną , zapobieganie przerostowi i niewydolności serca , jak również przedłużone przeżycie w porównaniu z nie- kontrole transgeniczne.

S100A1 zidentyfikowano także jako nowy regulator angiogenezy komórek śródbłonka po niedokrwieniu , ponieważ pacjenci z niedokrwieniem kończyn wykazywali obniżoną ekspresję S100A1 w niedotlenionej tkance.

W komórkach melanocytowych ekspresja genu S100A1 może być regulowana przez MITF .

Znaczenie kliniczne

S100A1 wykazał skuteczność w leczeniu objawów niewydolności serca w dużych, przedklinicznych modelach i ludzkich kardiomiocytach, a zatem jest bardzo obiecujący w badaniach klinicznych.

Zmniejszoną ekspresję tego białka powiązano z kardiomiopatią , a terapia oparta na urządzeniach wspomagających lewą komorę nie przywraca poziomów S100A1 u pacjentów. S100A1 okazał się obiecujący jako wczesny biomarker diagnostyczny ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego , wykazując wyraźny przebieg czasowy w ludzkim osoczu po zdarzeniu niedokrwiennym w porównaniu z tradycyjnymi markerami kinazy kreatynowej , CKMB i troponiny I. Tę uwolnioną z urazu zewnątrzkomórkową pulę S100A1 badano w noworodkowych kardiomiocytach mysich i wykazano, że zapobiega apoptozie poprzez szlak zależny od ERK1/2, co sugeruje, że uwalnianie S100A1 z uszkodzonych komórek jest wewnętrznym mechanizmem przeżycia żywotnego mięśnia sercowego. S100 okazał się również obiecujący jako biomarker niekontrolowanej reoksygenacji hiperoksycznej podczas bajpasu krążeniowo-oddechowego u niemowląt z siniczą chorobą serca i u dorosłych. Wykazano, że transfer genu S100A1 do zmodyfikowanej tkanki serca zwiększa wydajność skurczową implantów tkankowych, co sugeruje, że S100A1 może skutecznie ułatwiać terapię zastępczą tkanką serca w niewydolności serca pacjenci. Jednakże skuteczność kliniczna tej strategii pozostaje do ustalenia. Ponadto wiadomo, że wiele leków, w tym Pentamidyna , Amlexanox , Olopatadyna , Cromolyn i Propanolol , wiąże się z S100A1, chociaż ich powinowactwo często mieści się w średnim zakresie mikromolowym.

Interakcje

S100 współpracuje z

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

Źródło: „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Protein_S100-A1&oldid=1142683634 ”