Błysk (białko)
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| TWNK | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , ATXN8, IOSCA, MTDPS7, PEO, PEO1, PEOA3, SANDO, SCA8, TWINL, PRLTS5, C10orf2, chromosom 10 otwarta ramka odczytu 2, helikaza twinkle mtDNA Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| zewnętrzne | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Białko Twinkle , znane również jako migocząca helikaza mtDNA, jest białkiem mitochondrialnym, które u ludzi jest kodowane przez gen TWNK (znany również jako C10orf2 lub PEO1) znajdujący się na długim ramieniu chromosomu 10 (10q24.31).
Twinkle jest białkiem mitochondrialnym o strukturalnym podobieństwie do primazy/helikazy faga T7 (GP4) i innych helikaz pierścienia heksamerycznego. Migoczące białko kolokalizuje z mtDNA w nukleoidach mitochondrialnych, a jego nazwa wywodzi się od niezwykłego wzorca lokalizacji przypominającego migoczące gwiazdy. Homolog () występuje w chloroplastach i mitochondriach Arabidopsis thaliana .
Odkrycie
W 2001 roku zespołowi udało się zidentyfikować gen C10orf2 i nazwać go migotaniem ze względu na jego wzór lokalizacji, który przypomina migoczące gwiazdy. Przypuszczalna główna funkcja migotania jest ważna dla regulacji życia ludzkiego mtDNA. Gen ulega ekspresji na wysokim poziomie w mięśniach szkieletowych. Gen koduje białko, które ma pełną długość 684 jednostek aminokwasów. Białko twinkle składa się z 3 domen funkcjonalnych: domeny 5-primazy, regionu łącznika i regionu helikazy. Regiony łącznika i helikazy są zaangażowane w większość patogennych mutacji.
Funkcjonować
Gen TWNK wytwarza dwa białka, Twinkle i Twinky. Białka Twinkle i Twinky znajdują się w mitochondriach . Każde mitochondrium zawiera niewielką ilość DNA, które jest znane jako mitochondrialne DNA (mtDNA). Białko Twinkle bierze udział w produkcji mtDNA, działając jako helikaza DNA zależna od nukleotydu adeninowego , enzym, który wiąże się z DNA i tymczasowo rozwija podwójną helisę cząsteczki DNA, aby mogła się replikować. Służą również jako prymasy zdolne do inicjowania replikacji DNA.
Działają jako heksameryczne lub heptameryczne helikazy DNA, które rozwijają dwuniciowy DNA w kierunku od 5 'do 3' w krótkich odcinkach. Białka rozwijają jednoniciowe białko wiążące mitochondrialne DNA i polimerazę mtDNA gamma . Enzymy te działają podobnie do faga T7 (gp4); jednak Twinkle i / lub Twinky są zdolne zarówno do rozwijania, jak i rekombinacji DNA, co czyni je dwufunkcyjnymi helikazami.
Ich funkcje jako helikazy obejmują wiązanie zarówno jednoniciowego DNA (ssDNA), jak i dwuniciowego DNA (dsDNA) oraz katalizowanie rozwijania DNA. Energia potrzebna do rozwinięcia DNA jest dostarczana przez hydrolizę ATP do ADP . Ma różne powinowactwa wiązania dla każdego ze swoich specyficznych miejsc wiązania podczas wiązania ssDNA lub dsDNA.
Stowarzyszenie choroby
Mutacje występujące w genie TWNK są związane ze stanami zdrowotnymi, takimi jak zespół Perraulta, spektrum neuropatii ataksji, ataksja rdzeniowo-móżdżkowa o początku wczesnodziecięcym i najbardziej widoczna postępująca oftalmoplegia zewnętrzna .
Jedna z najlepiej poznanych mutacji tego genu jest związana z ataksją rdzeniowo-móżdżkową o początku wczesnodziecięcym lub IOSCA. IOSCA jest neurodegeneracyjną , której objawy pojawiają się u dzieci po pierwszym roku życia. Objawy tej choroby obejmują ataksję , wzmożone napięcie mięśniowe , utratę odruchów głębokich ścięgien i atetozę , a w późniejszym okresie życia dziecka utratę słuchu, zachowania psychotyczne, czuciową ataksję aksonalną neutrofili i dodatkowe neurologiczne problemy rozwojowe. Przed ukończeniem pierwszego roku życia dziecko rozwija się normalnie, a następnie zaczyna odczuwać deficyty neurologiczne.
Znaczenie kliniczne
Gen migotania jest ważnym białkiem zaangażowanym w syntezę i utrzymanie mtDNA. Gen znajduje się w macierzy mitochondrialnej i nukleotydach mitochondrialnych. Białko Twinkle służy jako mitochondrialna helikaza DNA, która wiąże się z DNA i pomaga w rozwijaniu podwójnej helisy cząsteczek DNA. Umożliwiając rozwinięcie podwójnej helisy, uzyskuje się replikację mtDNA. Każda forma mutacji w białku twinkle może spowodować chorobę mtDNA. Chorobę można podzielić na dwie grupy. Pierwsza kategoria obejmuje choroby upośledzające funkcje oddechowe z powodu pierwotnej mutacji mtDNA; druga kategoria jest zwykle znana jako choroba podtrzymująca mtDNA. Przyczyną chorób podtrzymujących mtDNA jest dysfunkcja aparatu replikacyjnego i podtrzymującego mtDNA, zaprogramowanego przez geny jądrowe. Dziecięca ataksja rdzeniowo-móżdżkowa (IOSCA) i postępująca oftalmoplegia zewnętrzna (PEO) są związane z wieloma delecjami mtDNA. PEO u ludzi i większości ssaków wiąże się z zaburzeniem oka, które polega na stopniowej utracie przez osobnika zdolności poruszania oczami oraz brwiami. Stwierdzono, że w ostatnim czasie zaburzenia te występują w populacji, przy czym przewiduje się wzrost częstotliwości pojedynczych mutacji.
Myszy transgeniczne wykazujące ekspresję zarówno ludzkich mutacji PEO pacjenta, jak i mysiego białka twinkle typu dzikiego mają postępującą dysfunkcję łańcucha oddechowego z powodu nagromadzenia delecji mtDNA , ale fenotyp nie zmniejsza długości życia.
Dalsza lektura
- Suomalainen A, Kaukonen J, Amati P, Timonen R, Haltia M, Weissenbach J, Zeviani M, Somer H, Peltonen L (luty 1995). „Locus autosomalny predysponujący do delecji mitochondrialnego DNA”. Genetyka przyrody . 9 (2): 146–51. doi : 10.1038/ng0295-146 . PMID 7719341 . S2CID 32160642 .
- Hirano M, DiMauro S (grudzień 2001). „ANT1, Twinkle, POLG i TP: nowe geny otwierają nam oczy na oftalmoplegię”. Neurologia . 57 (12): 2163-5. doi : 10.1212/wnl.57.12.2163 . PMID 11756592 . S2CID 42784334 .
- Lewis S, Hutchison W, Thyagarajan D, Dahl HH (wrzesień 2002). „Cechy kliniczne i molekularne adPEO z powodu mutacji w genie Twinkle”. Dziennik Nauk Neurologicznych . 201 (1–2): 39–44. doi : 10.1016/S0022-510X(02)00190-9 . PMID 12163192 . S2CID 44270654 .
- Arenas J, Briem E, Dahl H, Hutchison W, Lewis S, Martin MA, Spelbrink H, Tiranti V, Jacobs H, Zeviani M (luty 2003). „Mutacja V368i w Twinkle nie segreguje z AdPEO” . Roczniki neurologii . 53 (2): 278. doi : 10.1002/ana.10430 . PMID 12557300 . S2CID 12656289 .
- Garrido N, Griparic L, Jokitalo E, Wartiovaara J, van der Bliek AM, Spelbrink JN (kwiecień 2003). „Skład i dynamika ludzkich nukleoidów mitochondrialnych” . Biologia molekularna komórki . 14 (4): 1583–96. doi : 10.1091/mbc.E02-07-0399 . PMC 153124 . PMID 12686611 .
- Agostino A, Valletta L, Chinnery PF, Ferrari G, Carrara F, Taylor RW, Schaefer AM, Turnbull DM, Tiranti V, Zeviani M (kwiecień 2003). „Mutacje ANT1, Twinkle i POLG1 w sporadycznej postępującej oftalmoplegii zewnętrznej (PEO)”. Neurologia . 60 (8): 1354-6. doi : 10.1212/01.wnl.0000056088.09408.3c . PMID 12707443 . S2CID 31209510 .
- Van Goethem G, Löfgren A, Dermaut B, Ceuterick C, Martin JJ, Van Broeckhoven C (sierpień 2003). „Digeniczna postępująca oftalmoplegia zewnętrzna u sporadycznego pacjenta: mutacje recesywne w POLG i C10orf2 / Twinkle”. Ludzka mutacja . 22 (2): 175–6. doi : 10.1002/humu.10246 . PMID 12872260 . S2CID 35604757 .
- Deschauer M, Kiefer R, Blakely EL, He L, Zierz S, Turnbull DM, Taylor RW (wrzesień 2003). „Nowa mutacja genu Twinkle w autosomalnej dominującej postępującej oftalmoplegii zewnętrznej”. Zaburzenia nerwowo-mięśniowe . 13 (7-8): 568-72. doi : 10.1016/S0960-8966(03)00071-3 . PMID 12921794 . S2CID 23020569 .
- Korhonen JA, Gaspari M, Falkenberg M (grudzień 2003). „TWINKLE ma aktywność helikazy DNA 5 '> 3' i jest specyficznie stymulowany przez mitochondrialne jednoniciowe białko wiążące DNA” . Journal of Biological Chemistry . 278 (49): 48627-32. doi : 10.1074/jbc.M306981200 . PMID 12975372 . S2CID 12598297 .
- Korhonen JA, Pham XH, Pellegrini M, Falkenberg M (czerwiec 2004). „Rekonstytucja minimalnego replisomu mtDNA in vitro” . Dziennik EMBO . 23 (12): 2423–9. doi : 10.1038/sj.emboj.7600257 . PMC 423294 . PMID 15167897 .
- Wanrooij S, Luoma P, van Goethem G, van Broeckhoven C, Suomalainen A, Spelbrink JN (2004). „Defekty Twinkle i POLG zwiększają zależną od wieku akumulację mutacji w regionie kontrolnym mtDNA” . Badania kwasów nukleinowych . 32 (10): 3053–64. doi : 10.1093/nar/gkh634 . PMC 434440 . PMID 15181170 .
- Tyynismaa H, Sembongi H, Bokori-Brown M, Granycome C, Ashley N, Poulton J, Jalanko A, Spelbrink JN, Holt IJ, Suomalainen A (grudzień 2004). „Twinkle helicase jest niezbędna do utrzymania mtDNA i reguluje liczbę kopii mtDNA” . Genetyka molekularna człowieka . 13 (24): 3219–27. doi : 10.1093/hmg/ddh342 . PMID 15509589 .
- Hudson G, Deschauer M, Busse K, Zierz S, Chinnery PF (styczeń 2005). „Neuropatia ataktyczna czuciowa spowodowana nową mutacją C10Orf2 z prawdopodobnym mozaicyzmem germinalnym”. Neurologia . 64 (2): 371–3. doi : 10.1212/01.WNL.0000149767.51152.83 . PMID 15668446 . S2CID 36540686 .
- Ziebarth TD, Farr CL, Kaguni LS (kwiecień 2007). „Modułowa architektura helikazy ludzkiego mitochondrialnego DNA” . Dziennik biologii molekularnej . 367 (5): 1382–91. doi : 10.1016/j.jmb.2007.01.079 . PMC 2711006 . PMID 17324440 .
- Baloh RH, Salavaggione E, Milbrandt J, Pestronk A (lipiec 2007). „Rodzinny parkinsonizm i oftalmoplegia z powodu mutacji mitochondrialnego migotania helikazy DNA”. Archiwa neurologii . 64 (7): 998–1000. doi : 10.1001/archneur.64.7.998 . PMID 17620490 .
- Sarzi E, Goffart S, Serre V, Chrétien D, Slama A, Munnich A, Spelbrink JN, Rötig A (grudzień 2007). „Mutacja genu migoczącej helikazy (PEO1) powoduje wyczerpanie mitochondrialnego DNA” . Roczniki neurologii . 62 (6): 579–87. doi : 10.1002/ana.21207 . PMID 17722119 . S2CID 30878068 .
- Ołdak M, Oziębło D, Pollak A, Stępniak I, Lazniewski M, Lechowicz U, Kochanek K, Furmanek M, Tacikowska G, Plewczyński D, Wolak T, Płoski R, Skarżyński H (luty 2017). „Nowe odkrycia neuroaudiologiczne i dalsze dowody na udział TWNK w zespole Perraulta” . Dziennik medycyny translacyjnej . 15 (1): 25. doi : 10.1186/s12967-017-1129-4 . PMC 5299684 . PMID 28178980 .