Bcl-xL
Bardzo duży chłoniak z komórek B ( Bcl-xL ), kodowany przez gen podobny do BCL2 1 , jest cząsteczką przezbłonową w mitochondriach . Jest członkiem rodziny białek Bcl-2 i działa jako białko antyapoptotyczne, zapobiegając uwalnianiu zawartości mitochondriów, takiej jak cytochrom c , co prowadzi do aktywacji kaspazy i ostatecznie zaprogramowanej śmierci komórki .
Funkcjonować
Dobrze ugruntowaną koncepcją w dziedzinie apoptozy jest to, że względne ilości białek z rodziny Bcl-2 sprzyjających i przeciwdziałających przetrwaniu określają, czy komórka ulegnie śmierci komórkowej; jeśli obecnych jest więcej Bcl-xL, pory są nieprzepuszczalne dla cząsteczek proapoptotycznych i komórka przeżywa. Jednakże, jeśli Bax i Bak ulegną aktywacji, a Bcl-xL zostanie odseparowany przez czynniki stróżujące tylko BH3 (np. Bim ) powodujące tworzenie się porów, uwalniany jest cytochrom c, co prowadzi do zainicjowania kaskady kaspaz i zdarzeń apoptotycznych.
Chociaż dokładna ścieżka sygnałowa Bcl-xL wciąż nie jest znana, uważa się, że Bcl-xL różni się znacznie od Bcl-2 mechanizmem indukowania apoptozy. Bcl-xL jest około dziesięć razy bardziej funkcjonalny niż Bcl-2, gdy jest indukowany przez lek chemioterapeutyczny, doksorubicynę i może specyficznie wiązać się z resztami cytochromu C, zapobiegając apoptozie. Może również zapobiegać tworzeniu się kompleksu Apaf-1 i kaspazy 9, działając bezpośrednio na Apaf-1, a nie na kaspazę 9, jak pokazano w homologach nicieni.
Znaczenie kliniczne
Dysfunkcja Bcl-xL u myszy może powodować nieefektywną produkcję czerwonych krwinek, ciężką anemię, hemolizę i śmierć. Wykazano również, że białko to jest wymagane do produkcji hemu, aw linii erytroidalnej Bcl-xL jest głównym czynnikiem przeżycia odpowiedzialnym za szacunkową połowę całkowitego „sygnału” przeżycia, który proerytroblasty muszą otrzymać, aby przeżyć i stać się krwinkami czerwonymi. Promotor Bcl-xL zawiera GATA-1 i witryn Stat5. Białko to gromadzi się podczas różnicowania, zapewniając przeżycie progenitorom erytroidów. Ponieważ metabolizm żelaza i włączanie do hemoglobiny zachodzi wewnątrz mitochondriów, zasugerowano, że Bcl-xL odgrywa dodatkowe role w regulacji tego procesu w erytrocytach, co może prowadzić do roli w czerwienicy prawdziwej , chorobie, w której występuje nadprodukcja erytrocytów.
Podobnie jak inni członkowie rodziny Bcl-2, Bcl-xL bierze udział w przeżywalności komórek nowotworowych poprzez hamowanie funkcji p53 , supresora nowotworu. W mysich komórkach nowotworowych te, które zawierały Bcl-xL, były w stanie przeżyć, podczas gdy te, które wyrażały jedynie p53, umierały w krótkim czasie.
Bcl-xL jest celem różnych środków senolitycznych . Badania hodowli komórkowych starzejących się ludzkich komórek śródbłonka żyły pępowinowej wykazały, że zarówno fisetyna , jak i kwercetyna indukują apoptozę poprzez hamowanie Bcl-xL. Fisetyna ma mniej więcej dwa razy większą siłę senolityczną niż kwercetyna.
Sugerowano, że drobnocząsteczkowy inhibitor Bcl-xL, który bezpośrednio wiąże się z Bcl-xL i uwalnia swojego partnera, takiego jak Bax, białko proapoptotyczne, jest strategią przeciwnowotworową poprzez indukcję apoptozy. [ potrzebne źródło ]
Powiązane białka
Inne białka Bcl-2 obejmują Bcl-2 , Bcl-w , Bcl-xs i Mcl-1 .