Beta-toksyna ssaków Cn2

Identyfikatory
toksyn Cn2
Organizm	Centruroides noxius
Symbol	?
WPB	1CN2
UniProt	P01495
Szukaj Struktury Model szwajcarski Domeny InterPro

Beta-ssacza toksyna Cn2 , znana również jako toksyna Cn2 , jest jednołańcuchowym neurotoksycznym peptydem β-skorpiona i główną toksyną w jadzie skorpiona Centruroides noxius Hoffmanna. Toksyna specyficznie atakuje ssacze kanały sodowe bramkowane napięciem Na _v 1.6 (VGSC).

Etymologia i źródło

Cn2 to neurotoksyna nazwana na cześć i pochodząca od skorpiona Centruroides noxius , który pochodzi ze stanu Nayarit w zachodnim Meksyku i występuje w nim endemicznie. Ten skorpion wytwarza jad, w którym toksyna Cn2 jest najobficiej występującym składnikiem; zawiera około 6,8% jadu skorpiona. Toksyna Cn2 jest jednym z najbardziej szkodliwych dla ssaków peptydów. Cn2 początkowo oczyszczono i zsekwencjonowano pod nazwą toksyny II.9.2.2.

Chemia

Toksyny skorpiona wpływające na mechanizmy bramkowania kanałów sodowych są klasycznie podzielone na dwie główne klasy: toksyny α- i β-skorpionowe . Jednak wykazano wiele odmian funkcjonalnych tych peptydów, z prawie 10 różnymi podgrupami toksyn, które można oddzielnie wymienić. Cn2 jest ogólnie klasyfikowany jako toksyna β-skorpionowa złożona z jednołańcuchowego polipeptydu składającego się z 66 aminokwasów,

Toksyna Cn2 zawiera trójniciową antyrównoległą β-kartkę , krótką α-helisę i cztery mostki dwusiarczkowe. Dwa z tych mostków dwusiarczkowych przyczyniają się do utrzymania względnego położenia jednego z arkuszy β i helisy α. Trzeci mostek dwusiarczkowy łączy długą pętlę między pierwszym arkuszem β a helisą α z C-końcem, podczas gdy czwarty wiąże tę pętlę z trzecim arkuszem β. Peptyd Cn2 zawiera wiele reszt aromatycznych: siedem reszt tyrozyny, dwie reszty tryptofanu i jedną resztę fenyloalaniny. Reszty te tworzą w białku dwie hydrofobowe plamy, hydrofobowy rdzeń, dwie pozytywne plamy i jedną ujemną plamę w białku, które zostały obszernie opisane.

Cel

Cn2 specyficznie celuje w bramkowany napięciem kanał sodowy ssaków (VGSC) Na _v 1.6.

Sposób działania

Jest prawdopodobne, że Cn2 wiąże się najsilniej z pętlą pozakomórkową między segmentami S3 i S4, gdy kanał jest w stanie zdepolaryzowanym. CssIV, β-toksyna, która według analizy NMR ma 57 z 66 reszt aminokwasowych wspólnych z toksyną Cn2, wiąże się głównie z zewnątrzkomórkową pętlą między segmentami S3 i S4 w drugiej domenie docelowego kanału sodowego bramkowanego napięciem. Krzywa aktywacji kanału przesuwa się do bardziej hiperspolaryzowanych potencjałów po związaniu neurotoksyny. Zatem tylko wtedy, gdy impuls depolaryzujący jest zastosowany przed podaniem Cn2, prąd progowy kanałów docelowych przesuwa się odpowiednio od -30 mV do -60 mV w kontroli w stosunku do 140 nM Cn2. Wyjaśnieniem tego zjawiska jest to, że toksyna Cn2 „uwięzi” czujnik napięcia w pozycji aktywowanej, gdy wiąże pętlę zewnątrzkomórkową w pozycji aktywowanej, jak ogólnie postawiono hipotezę dla β-toksyn. Toksyna Cn2 wytwarza również odradzający się prąd i zmniejszenie szczytowego prądu skierowanego do wewnątrz w kanale Na _v 1.6. Wszystkie te zmiany wydają się zwiększać pobudliwość neuronów. Jednak w komórkach Purkinjego Cn2 może indukować blok inaktywacji w paradygmacie stymulacji, który w warunkach kontrolnych indukował regularne odpalanie.

Toksyczność i leczenie

Toksyczność

Toksyna Cn2 jest wysoce toksyczna dla ssaków, a _LD50 wynosi 0,25-0,32 μg/20 g myszy.

Leczenie

Jednołańcuchowe fragmenty zmienne (scFvs) zostały użyte do rozpoznania i neutralizacji Cn2 z jadu Centruroides noxius . W szczególności wykazano, że scFv RU1 i LR wzajemnie się uzupełniają, wykazując lepszą zdolność neutralizacji, gdy są podawane jednocześnie. Te dwa scFv mają powinowactwo w zakresie pikomolowym i usuwają większość objawów zatrucia toksyną skorpiona. Po podaniu jako leczenie toksyny Cn2, procent przeżycia waha się od 90-100%