CYB5R3

CYB5R3
Dostępne konstrukcje WPB Wyszukiwanie Human UniProt: Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory
	, B5R, DIA1, reduktaza cytochromu b5 3
Identyfikatory zewnętrzne
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS
Ontologia genów Funkcja molekularna Komponent komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj Człowiek

NADH-reduktaza cytochromu b5 3 jest enzymem , który u ludzi jest kodowany przez gen CYB5R3 .

Struktura

Gen CYB5R3 znajduje się na chromosomie 22, a jego specyficzna lokalizacja to 22q13.2. Gen zawiera 12 eksonów . CYB5R3 koduje białko o masie 34,2 kDa, które składa się z 301 aminokwasów; spektrometrii mas zaobserwowano 63 peptydy .

Cały gen ma około 31 kb długości. Ekson 2 zawiera połączenie domeny wiążącej błonę i domeny katalitycznej b5R, co pokazuje, że istnieją dwie formy b5R: forma rozpuszczalna i forma związana z błoną. Część 5' tego genu nie ma typowych regulatorowych elementów transkrypcyjnych, ale ma sekwencję GGGCGG łącznie pięciokrotnie. Zawartość GC tej części 5' genu wynosi 86%, znacznie więcej niż średnia GC całego genu, która wynosi 55%. Istnieje również nietypowy sygnał poliadenylacji w nieulegającym translacji regionie 3' genu.

Białkiem kodowanym przez gen CYB5R3 jest reduktaza cytochromu b5, flawoproteina , która jest wytwarzana jako dwie różne izoformy o różnych lokalizacjach. Istnieje amfipatyczna izoforma mikrosomalna, która występuje we wszystkich typach komórek oprócz czerwonych krwinek; ta izoforma ma jedną hydrofobową domenę kotwiącą w błonie i jedną domenę katalityczną, która jest hydrofilowa . Druga izoforma, rozpuszczalna izoforma reduktazy cytochromu b5, znajduje się w ludzkich erytrocytach. To białko jest skrócone i kodowane przez alternatywny transkrypt, który wytwarza tylko większą domenę hydrofilową. Białko zawiera 4 reszty cysteiny, Cys-203, -273, -283 i -297. Uważa się, że Cys-283 bierze udział w wiązaniu NADH poprzez modyfikację chemiczną; w rzeczywistości uważa się, że zarówno Cys-273, jak i Cys-283 znajdują się blisko miejsca wiązania NADH. NH2-końcowa struktura domeny wiążącej błonę to CH3(CH2)12-CO-Gly-Ala-Gln-Leu-Ser-Thr-Leu-Gly-His-Met-Val-Leu-Phe-Pro-Val- Trp-Phe-Leu-Tyr-Ser-Leu-Leu-Met-Lys.

Znane są dwie formy reduktazy NADH-cytochromu b5, postać związana z błoną w komórkach somatycznych (zakotwiczona w retikulum endoplazmatycznym , mitochondriach i innych błonach) oraz postać rozpuszczalna w erytrocytach . Forma związana z błoną ma zarówno domeny wiążące błonę, jak i domeny katalityczne. Forma rozpuszczalna ma tylko domenę katalityczną. Gen ten koduje obie formy enzymu, które powstają z tkankowo-specyficznych alternatywnych transkryptów różniących się pierwszym eksonem. Mutacje w tym genie powodują methemoglobinemię.

Funkcjonować

Reduktaza cytochromu b5 bierze udział w przenoszeniu równoważników redukujących z fizjologicznego donora elektronów, NADH, poprzez domenę FAD do małych cząsteczek cytochromu b5. Jest również mocno zaangażowany w wiele utleniania i redukcji, takich jak redukcja methemoglobiny do hemoglobiny. Z dwóch form reduktazy NADH-cytochromu b5, forma związana z błoną występuje głównie po cytoplazmatycznej stronie retikulum endoplazmatycznego i działa w desaturacji i wydłużaniu kwasów tłuszczowych, w biosyntezie cholesterolu i metabolizmie leków. Forma erytrocytów znajduje się we frakcji rozpuszczalnej krążących erytrocytów i bierze udział w methemoglobiny .

Znaczenie kliniczne

Mutacje w genie CYB5R3 powodują methemoglobinemię typu I i II. Jest to rzadka choroba dziedziczona autosomalnie recesywnie, spowodowana niedoborem izoformy reduktazy NADH-cytochromu b5. Opisano wiele mutacji tego genu i późniejszą manifestację choroby. Choroba objawia się nagromadzeniem utlenionego Fe+3 u ludzi. Recesywna wrodzona methemoglobinemia typu I (RCM) charakteryzuje się niedoborem rozpuszczalnej izoformy i objawia się sinicą skóry i błon śluzowych. W typie II defekt dotyczy obu izoform, a tym samym dotyka bardziej ogólnych tkanek, takich jak czerwone krwinki, leukocyty i wszystkie tkanki ciała. Ten typ jest związany z upośledzeniem umysłowym i innymi objawami neurologicznymi, co może być spowodowane tym, że układ cytochromu b5 odgrywa kluczową rolę w desaturacji kwasów tłuszczowych w organizmie. Ostatnio doniesiono, że nieprawidłowy metabolizm lipidów związany z desaturacją kwasów tłuszczowych jest raczej fenotypem wtórnym niż bezpośrednią przyczyną choroby. Autorzy przedstawiają nowe spostrzeżenia dotyczące etiologii zaburzeń neurologicznych spowodowanych niedoborem CYB5R3d. Jeden pacjent został opisany jako mający nową klasę tego zaburzenia, typ III. Stan ten charakteryzował się niedoborem reduktazy cytochromu b5 NADH w limfocytach, płytkach krwi i erytrocytach, ale nie wiązało się to z upośledzeniem umysłowym.

Interakcje

Wiadomo, że CYB5R3 oddziałuje między innymi z CYB5A , ENO1 i SUMO2 .

Linki zewnętrzne

• Lokalizacja ludzkiego genomu CYB5R3 i strona szczegółów genu CYB5R3 w przeglądarce genomu UCSC .

Dalsza lektura

•    Narahara K, Takahashi Y, Murakami M, Tsuji K, Yokoyama Y, Murakami R, Ninomiya S, Seino Y (czerwiec 1992). „Terminal 22q delecja związana z częściowym niedoborem arylosulfatazy A” . Dziennik genetyki medycznej . 29 (6): 432–3. doi : 10.1136/jmg.29.6.432 . PMC 1016000 . PMID 1352356 .
•   Dailey HA, Strittmatter P (czerwiec 1979). „Modyfikacja i identyfikacja grup karboksylowych cytochromu b5 zaangażowanych w interakcję białko-białko z reduktazą cytochromu b5” . Journal of Biological Chemistry . 254 (12): 5388–96. doi : 10.1016/S0021-9258(18)50608-6 . PMID 221468 .
•   Malkinson AM, Siegel D, Forrest GL, Gazdar AF, Oie HK, Chan DC, Bunn PA, Mabry M, Dykes DJ, Harrison SD (wrzesień 1992). „Podwyższona aktywność DT-diaforazy i zawartość informacyjnego RNA w ludzkim niedrobnokomórkowym raku płuca: związek z odpowiedzią ksenoprzeszczepów nowotworu płuca na mitomycynę Cl”. Badania nad rakiem . 52 (17): 4752–7. PMID 1324793 .
•   Shirabe K, Yubisui T, Borgese N, Tang CY, Hultquist DE, Takeshita M (październik 1992). „Niestabilność enzymatyczna reduktazy NADH-cytochromu b5 jako przyczyna dziedzicznej methemoglobinemii typu I (typ krwinek czerwonych)” . Journal of Biological Chemistry . 267 (28): 20416–21. doi : 10.1016/S0021-9258(19)88718-5 . PMID 1400360 .
•    Katsube T, Sakamoto N, Kobayashi Y, Seki R, Hirano M, Tanishima K, Tomoda A, Takazakura E, Yubisui T, Takeshita M (kwiecień 1991). „Egzonowe mutacje punktowe w genach reduktazy NADH-cytochromu B5 homozygot dziedzicznej methemoglobinemii typu I i III: przypuszczalne mechanizmy niedoboru enzymu zależnego od tkanki” . American Journal of Human Genetics . 48 (4): 799–808. PMC 1682939 . PMID 1707593 .
•   Yubisui T, Shirabe K, Takeshita M, Kobayashi Y, Fukumaki Y, Sakaki Y, Takano T (styczeń 1991). „Strukturalna rola seryny 127 w miejscu wiązania NADH ludzkiego NADH-reduktazy cytochromu b5” . Journal of Biological Chemistry . 266 (1): 66–70. doi : 10.1016/S0021-9258(18)52402-9 . PMID 1898726 .
•   Kobayashi Y, Fukumaki Y, Yubisui T, Inoue J, Sakaki Y (kwiecień 1990). „Zastąpienie seryny proliną w reszcie 127 reduktazy NADH-cytochromu b5 powoduje dziedziczną methemoglobinemię typu uogólnionego” . Krew . 75 (7): 1408–13. doi : 10.1182/krew.V75.7.1408.1408 . PMID 2107882 .
•   Strittmatter P, Hackett CS, Korza G, Ozols J (grudzień 1990). „Charakterystyka kowalencyjnych wiązań krzyżowych aktywnych miejsc amidynowanego cytochromu b5 i NADH: reduktazy cytochromu b5” . Journal of Biological Chemistry . 265 (35): 21709-13. doi : 10.1016/S0021-9258(18)45798-5 . PMID 2123873 .
•    Yubisui T, Naitoh Y, Zenno S, Tamura M, Takeshita M, Sakaki Y (czerwiec 1987). „Klonowanie molekularne cDNA ludzkiej wątroby i łożyska reduktazy NADH-cytochromu b5” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 84 (11): 3609–13. Bibcode : 1987PNAS...84.3609Y . doi : 10.1073/pnas.84.11.3609 . PMC 304924 . PMID 3035541 .
•   Yubisui T, Miyata T, Iwanaga S, Tamura M, Takeshita M (luty 1986). „Pełna sekwencja aminokwasowa reduktazy NADH-cytochromu b5 oczyszczonej z ludzkich erytrocytów”. Dziennik Biochemii . 99 (2): 407–22. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a135495 . PMID 3700359 .
•   Passon PG, Hultquist DE (lipiec 1972). „Rozpuszczalna reduktaza cytochromu b 5 z ludzkich erytrocytów”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetyka . 275 (1): 62–73. doi : 10.1016/0005-2728(72)90024-2 . hdl : 2027.42/34070 . PMID 4403130 .
•   Yubisui T, Miyata T, Iwanaga S, Tamura M, Yoshida S, Takeshita M, Nakajima H (sierpień 1984). „Sekwencja aminokwasowa reduktazy NADH-cytochromu b5 ludzkich erytrocytów”. Dziennik Biochemii . 96 (2): 579–82. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a134871 . PMID 6389526 .
•    Shirabe K, Landi MT, Takeshita M, Uziel G, Fedrizzi E, Borgese N (sierpień 1995). „Nowa mutacja punktowa w miejscu splicingowym 3 'genu reduktazy NADH-cytochromu b5 powoduje niewykrywalny immunologicznie enzym i upośledzoną zależną od NADH regenerację askorbinianu w hodowanych fibroblastach pacjenta z dziedziczną methemoglobinemią typu II” . American Journal of Human Genetics . 57 (2): 302–10. PMC 1801527 . PMID 7668255 .
•   Vieira LM, Kaplan JC, Kahn A, Leroux A (kwiecień 1995). „Cztery nowe mutacje w genie reduktazy NADH-cytochromu b5 u pacjentów z recesywną wrodzoną methemoglobinemią typu II” . Krew . 85 (8): 2254–62. doi : 10.1182/blood.V85.8.2254.bloodjournal8582254 . PMID 7718898 .
•   Shirabe K, Fujimoto Y, Yubisui T, Takeshita M (luty 1994). „Delecja w ramce kodonu 298 genu reduktazy NADH-cytochromu b5 powoduje dziedziczną methemoglobinemię typu II (typ uogólniony). Implikacje funkcjonalne dla roli regionu końcowego COOH enzymu” . Journal of Biological Chemistry . 269 ​​(8): 5952–7. doi : 10.1016/S0021-9258(17)37554-3 . PMID 8119939 .