Anhydraza węglanowa 9

CA9
Protein CA9 PDB 2HKF.png
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologów:
Identyfikatory
, CAIX, MN, anhydraza węglanowa 9
Identyfikatory zewnętrzne
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Anhydraza węglanowa IX (CA9/CA IX) jest enzymem kodowanym u ludzi przez gen CA9 . Jest jedną z 14 anhydrazy węglanowej występujących u ludzi i jest przezbłonowym dimerycznym metaloenzymem z zewnątrzkomórkowym miejscem aktywnym, które ułatwia wydzielanie kwasu w przewodzie pokarmowym. CA IX ulega nadekspresji w wielu typach nowotworów, w tym w raku jasnokomórkowym nerki (RCC), jak również w rakach szyjki macicy, piersi i płuc, gdzie sprzyja wzrostowi guza poprzez nasilenie kwasicy guza.

Funkcjonować

Anhydrazy węglanowe (CA) to duża rodzina metaloenzymów cynku, które katalizują odwracalną hydratację dwutlenku węgla. Biorą udział w różnych procesach biologicznych, w tym w oddychaniu, zwapnieniu, równowadze kwasowo-zasadowej, resorpcji kości i tworzeniu cieczy wodnistej, płynu mózgowo-rdzeniowego, śliny i kwasu żołądkowego. Wykazują dużą różnorodność w rozmieszczeniu tkanek i ich lokalizacji subkomórkowej.

CA IX ulega ekspresji głównie w przewodzie pokarmowym, gdzie ułatwia wydzielanie kwasu. Enzym CA IX wraz z enzymem CA II wiąże się z wymieniaczem anionowym 2 (AE2), który zwiększa transport wodorowęglanów i maksymalizuje szybkość wydzielania kwasu przez komórki okładzinowe żołądka.

Struktura

CA IX jest transbłonową glikoproteiną z zewnątrzkomórkowym miejscem aktywnym. Cytoplazmatyczny ogon enzymu zawiera trzy reszty, które mogą być fosforylowane (Thr-443, Ser-448 i Tyr-449) i uczestniczyć w transdukcji sygnału . Fosforylowana tyrozyna 449 może wchodzić w interakcje z PI3K , który aktywuje kinazę białkową B , aby wpływać na komórkowy metabolizm glukozy.

W warunkach fizjologicznych enzym występuje w postaci dwóch prawie identycznych dimerów . Oba dimery są stabilizowane dwoma wiązaniami wodorowymi między Arg-137 i tlenem karbonylowym Ala-127, a także wieloma oddziaływaniami Van der Waalsa . Jeden dimer ma jednak dodatkową stabilizację dzięki mostkowi dwusiarczkowemu utworzonemu przez dwie reszty cysteiny.

Dwa wiązania wodorowe między Arg-137 i tlenem karbonylowym Ala-127 stabilizują dimer CA IX.

Jedna strona dimeru zawiera domeny proteoglikanów (PG) – cecha, która jest unikalna dla innych enzymów CA – a przeciwna strona zawiera C-końce, które pomagają enzymowi przyczepić się do błony komórkowej. CA IX zawiera N -glikozylacji niosące struktury glikanu typu mannozy na Asn-309, jak również miejsce O -glikozylacji na Thr-78.

Dimer CA IX z oznaczonymi czterema odrębnymi parami domen: domeną proteoglikanową (PG), domeną katalityczną (niebieska), segmentem transbłonowym (TM) i ogonem wewnątrzkomórkowym (IC).

Rozporządzenie

Ekspresja CA IX jest regulowana przede wszystkim na poziomie transkrypcji. Region promotora genu CA9 zawiera HRE (element reagujący na hipoksję), do którego może wiązać się HIF-1 , co umożliwia zwiększenie ekspresji CA IX w warunkach niedotlenienia . Ekspresja może być również regulowana potranslacyjnie przez metaloproteinazy , które powodują zrzucanie ektodomeny enzymu . W przeciwieństwie do innych izozymów CA, CA IX nie jest hamowany przez wysokie stężenia mleczanu. Jest jednak hamowany przez wodorowęglany.

Znaczenie kliniczne

CA IX jest białkiem transbłonowym i jest związanym z nowotworem izoenzymem anhydrazy węglanowej. Jest nadeksprymowany w raku jasnokomórkowym nerki z mutacją VHL (ccRCC) i niedotlenionych guzach litych, ale ma niską ekspresję w normalnej nerce i większości innych normalnych tkanek. Może brać udział w proliferacji i transformacji komórek. Ten gen jest mapowany na 9p13-p12.

CA IX jest komórkowym biomarkerem hipoksji. Ponadto ostatnie badania badające związek między poziomami CA IX a różnymi wynikami kliniczno-patologicznymi sugerują, że ekspresja CA IX może być również cennym wskaźnikiem prognostycznym dla całkowitego przeżycia, chociaż związek ten został zakwestionowany.

CA IX wykazuje wysoką ekspresję w rakach szyjki macicy, nerki, przełyku, płuc, piersi, okrężnicy, mózgu i sromu w porównaniu z ekspresją w kilku tkankach nienowotworowych. Jego nadekspresja w tkankach nowotworowych w porównaniu z tkankami prawidłowymi jest spowodowana warunkami niedotlenienia w mikrośrodowisku guza, spowodowanymi nieprawidłowym unaczynieniem i późniejszą aktywacją transkrypcji przez wiązanie HIF-1. W raku jasnokomórkowym nerki CA IX wykazuje wysoką ekspresję w normoksji z powodu mutacji w genie VHL , który normalnie negatywnie reguluje HIF-1 . Ze względu na nadekspresję w wielu typach raka i niską ekspresję w normalnych tkankach, CAIX stał się użytecznym celem dla obrazowania jasnokomórkowego RCC i raka piersi u myszy.

CA IX odgrywa bardzo istotną rolę w zakwaszaniu nowotworu, ponieważ ma bardzo wysoką aktywność katalityczną z najwyższym współczynnikiem przeniesienia protonu ze znanych CA. Enzym przekształca dwutlenek węgla poza guzem w wodorowęglany i protony, przyczyniając się do kwasicy pozakomórkowej i promując wzrost guza poprzez regulację pH cytozolu.

Jako cel narkotykowy

Ze względu na niską ekspresję w normalnych tkankach i nadekspresję w wielu tkankach nowotworowych, CA IX stał się również pożądanym celem dla leków. Girentuksymab , przeciwciało, które wiąże się z CA IX, nie poprawiło czasu wolnego od choroby ani całkowitego przeżycia pacjentów z rakiem jasnokomórkowym w badaniach klinicznych III fazy.

Jednak do hamowania CA IX zastosowano wiele małych cząsteczek. Główne klasy tych inhibitorów to aniony nieorganiczne, sulfonamidy , fenole i kumaryny . Aniony i sulfonamidy hamują CA IX poprzez koordynację jonu cynku w CA IX, podczas gdy fenole wiążą się z cząsteczką wody koordynowaną przez cynk. Kumaryny służą jako inhibitory oparte na mechanizmie, które są hydrolizowane przez enzym, tworząc pochodną kwasu cis-2-hydroksy-cynamonowego, która następnie wiąże się z miejscem aktywnym.

Dalsza lektura

  •   Nishimori I, Onishi S (2001). „Izozymy anhydrazy węglanowej w ludzkiej trzustce”. Choroby przewodu pokarmowego i wątroby . 33 (1): 68–74. doi : 10.1016/s1590-8658(01)80138-9 . PMID 11303978 .
  •   Pastoreková S, Závadová Z, Kostál M, Babusíková O, Závada J (kwiecień 1992). „Nowy czynnik quasi-wirusowy, MaTu, to system dwuskładnikowy”. Wirusologia . 187 (2): 620–6. doi : 10.1016/0042-6822(92)90464-Z . PMID 1312272 .
  •   Pastorek J, Pastoreková S, Callebaut I, Mornon JP, Zelník V, Opavský R, Zat'ovicová M, Liao S, Portetelle D, Stanbridge EJ (październik 1994). „Klonowanie i charakterystyka MN, ludzkiego białka związanego z nowotworem z domeną homologiczną do anhydrazy węglanowej i domniemanym segmentem wiążącym DNA helisa-pętla-helisa”. Onkogen . 9 (10): 2877–88. PMID 8084592 .
  •    Závada J, Závadová Z, Pastoreková S, Ciampor F, Pastorek J, Zelník V (maj 1993). „Ekspresja białka MaTu-MN w hodowlach ludzkich nowotworów iw próbkach klinicznych”. Międzynarodowy Dziennik Raka . 54 (2): 268–74. doi : 10.1002/ijc.2910540218 . PMID 8486430 . S2CID 19669856 .
  •   Pastoreková S, Parkkila S, Parkkila AK, Opavský R, Zelník V, Saarnio J, Pastorek J (luty 1997). „Anhydraza węglanowa IX, MN / CA IX: analiza komplementarnej sekwencji DNA żołądka i ekspresji w przewodzie pokarmowym ludzi i szczurów”. Gastroenterologia . 112 (2): 398–408. doi : 10.1053/gast.1997.v112.pm9024293 . PMID 9024293 .
  •   Saarnio J, Parkkila S, Parkkila AK, Waheed A, Casey MC, Zhou XY, Pastoreková S, Pastorek J, Karttunen T, Haukipuro K, Kairaluoma MI, Sly WS (kwiecień 1998). „Immunohistochemia izozymu anhydrazy węglanowej IX (MN / CA IX) w jelitach człowieka ujawnia spolaryzowaną ekspresję w komórkach nabłonka o najwyższej zdolności proliferacyjnej” . The Journal of Histochemistry and Cytochemistry . 46 (4): 497–504. doi : 10.1177/002215549804600409 . PMID 9524195 .
  •    Ivanov SV, Kuzmin I, Wei MH, Pack S, Geil L, Johnson BE, Stanbridge EJ, Lerman MI (październik 1998). „Regulacja w dół transbłonowych anhydraz węglanowych w liniach komórkowych raka nerki przez transgeny von Hippel-Lindau typu dzikiego” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 95 (21): 12596–601. Bibcode : 1998PNAS...9512596I . doi : 10.1073/pnas.95.21.12596 . PMC22876 . _ PMID 9770531 .
  •    Grabmaier K, Vissers JL, De Weijert MC, Oosterwijk-Wakka JC, Van Bokhoven A, Brakenhoff RH, Noessner E, Mulders PA, Merkx G, Figdor CG, Adema GJ, Oosterwijk E (marzec 2000). „Klonowanie molekularne i immunogenność antygenu G250 związanego z rakiem nerki”. Międzynarodowy Dziennik Raka . 85 (6): 865–70. doi : 10.1002/(SICI)1097-0215(20000315)85:6<865::AID-IJC21>3.0.CO;2-Q . PMID 10709109 . S2CID 40122146 .
  •    Kivelä AJ, Parkkila S, Saarnio J, Karttunen TJ, Kivelä J, Parkkila AK, Pastoreková S, Pastorek J, Waheed A, Sly WS, Rajaniemi H (wrzesień 2000). „Ekspresja transbłonowych izoenzymów anhydrazy węglanowej IX i XII w prawidłowej ludzkiej trzustce i guzach trzustki”. Histochemia i biologia komórki . 114 (3): 197–204. doi : 10.1007/s004180000181 . PMID 11083462 . S2CID 22170460 .
  •   Wingo T, Tu C, Laipis PJ, Silverman DN (listopad 2001). „Właściwości katalityczne ludzkiej anhydrazy węglanowej IX”. Komunikaty dotyczące badań biochemicznych i biofizycznych . 288 (3): 666-9. doi : 10.1006/bbrc.2001.5824 . PMID 11676494 .
  •    Kivela AJ, Saarnio J, Karttunen TJ, Kivelä J, Parkkila AK, Pastorekova S, Pastorek J, Waheed A, Sly WS, Parkkila TS, Rajaniemi H (październik 2001). „Różnicowa ekspresja cytoplazmatycznych anhydraz węglanowych CA I i II oraz izozymów związanych z błoną CA IX i XII w normalnej błonie śluzowej jelita grubego iw guzach jelita grubego”. Choroby przewodu pokarmowego i nauki . 46 (10): 2179–86. doi : 10.1023/A:1011910931210 . PMID 11680594 . S2CID 40928937 .
  •   Koukourakis MI, Giatromanolaki A, Sivridis E, Simopoulos K, Pastorek J, Wykoff CC, Gatter KC, Harris AL (listopad 2001). „Anhydraza węglanowa-9 regulowana przez niedotlenienie (CA9) dotyczy słabego unaczynienia i oporności płaskonabłonkowego raka głowy i szyi na chemioradioterapię”. Kliniczne badania nad rakiem . 7 (11): 3399–403. PMID 11705854 .
  •   Grabmaier K, de Weijert M, Uemura H, Schalken J, Oosterwijk E (sierpień 2002). „Metylacja i ekspresja G250 związana z rakiem nerkowokomórkowym: badania in vivo i in vitro”. Urologia . 60 (2): 357–62. doi : 10.1016/S0090-4295(02)01711-9 . PMID 12137853 .
  •   Kaluz S, Kaluzová M, Chrastina A, Olive PL, Pastoreková S, Pastorek J, Lerman MI, Stanbridge EJ (sierpień 2002). „Obniżone ciśnienie tlenu indukuje ekspresję markera niedotlenienia MN / anhydrazy węglanowej IX przy braku stabilizacji czynnika 1 alfa indukowanego niedotlenieniem: rola 3'-kinazy fosfatydyloinozytolu”. Badania nad rakiem . 62 (15): 4469–77. PMID 12154057 .
  •   Swinson DE, Jones JL, Richardson D, Wykoff C, Turley H, Pastorek J, Taub N, Harris AL, O'Byrne KJ (luty 2003). „Ekspresja anhydrazy węglanowej IX, nowy zastępczy marker niedotlenienia guza, wiąże się ze złym rokowaniem w niedrobnokomórkowym raku płuc”. Dziennik Onkologii Klinicznej . 21 (3): 473–82. doi : 10.1200/JCO.2003.11.132 . PMID 12560438 .
  •   Bui MH, Seligson D, Han KR, Pantuck AJ, Dorey FJ, Huang Y, Horvath S, Leibovich BC, Chopra S, Liao SY, Stanbridge E, Lerman MI, Palotie A, Figlin RA, Belldegrun AS (luty 2003). „Anhydraza węglanowa IX jest niezależnym predyktorem przeżycia w zaawansowanym raku jasnokomórkowym nerki: implikacje dla rokowania i terapii”. Kliniczne badania nad rakiem . 9 (2): 802–11. PMID 12576453 .
Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Carbonic_anhydrase_9&oldid=1116746531 ”