Ced-12

Gen nieprawidłowości śmierci komórkowej 12
identyfikatorów
Organizm Caenorhabditis elegans
Symbol CED-12
Entrez 172890
HomoloGene 56685
RefSeq (mRNA) NM_060292.7
RefSeq (Prot) NP_492693.1
UniProt Q8STE5
Inne dane
Chromosom I: 10,22 - 10,23 MB
Szukaj
Struktury Model szwajcarski
Domeny InterPro
Rysunek przedstawiający proces apoptotycznej fagocytozy. Komórka apoptotyczna uwalnia sygnały, które są rozpoznawane przez sąsiednią komórkę. Komórka rozpoznająca sygnał aktywuje CED-12 (przedstawiony jako jasnoniebieski półksiężyc), CED-2 i CED-5, które tworzą trójskładnikową strukturę aktywującą CED-10. CED-10 aktywuje przebudowę cytoszkieletu aktynowego, powodując fagocytozę umierającej komórki.

CED-12 ( Cell Death Abnormality Protein-12) jest cytoplazmatycznym białkiem adaptorowym zawierającym domenę PH, występującym u Caenorhabditis elegans i Drosophila melanogaster . CED-12 jest homologiem białka ELMO występującego u ssaków. Białko to bierze udział w Rac-GTPazy , fagocytozie komórek apoptotycznych , migracji komórek i przegrupowaniach cytoszkieletu.

Odkrycie

Odkrycia CED-12 dokonano za pomocą eksperymentów nokautowych . Jego udział w szlaku fagocytozy apoptozy został po raz pierwszy zauważony, gdy znokautowane ced - 12 w C. elegans wykazało podobne wyniki w procesie apoptozy jak nokaut ced-5 i ced-2 . Doprowadziło to naukowców do przekonania, a później potwierdzenia, że ​​produkty białkowe ced-12 (CED-12), ced-5 (CED-5) i ced-2 (CED-2) funkcjonowały jako część tego samego szlaku .

Naukowcy zauważyli również bezpośrednie interakcje białko-białko między CED-12 i CED-10 ( homolog C. elegans dla Rac1 ), a Rac-GTPaza (białko zależne od energii wykorzystywane między innymi do rearanżacji cytoszkieletu). CED-10 był nieaktywny, gdy CED-12 został znokautowany. Ekspresja CED-12 z CED-10 aktywowanym przez CED-5 i CED-2, co prowadzi do aktywacji fagocytozy apoptotycznej.

Funkcjonować

CED-12 jest białkiem adaptorowym (białka zaangażowane w ułatwianie tworzenia kompleksów sygnalizacyjnych), które ulega translacji po uruchomieniu apoptozy w komórce. Apoptoza, znana również jako zaprogramowana śmierć komórki, aktywuje się podczas rozwoju, a także w sytuacjach, gdy komórka otrzymała wystarczające fizyczne uszkodzenie. Wiele zawartości komórki reaguje ze środowiskiem na zewnątrz komórki i musi być usuwane bez powodowania szkód w otaczających tkankach. Komórki apoptotyczne są usuwane ze swojego środowiska zewnętrznego przez sąsiednie komórki, które rozpoznają markery powierzchniowe komórki znajdujące się na błonie komórkowej apoptozy. Rozpoznanie markera prowadzi do pochłonięcia komórek apoptotycznych przez fagocytozę. Na poziomie molekularnym rozpoznanie markerów na powierzchni komórki prowadzi do translacji białka CED-12 w cytoplazmie otaczającej komórki, które następnie zostaje zlokalizowane w błonie komórkowej. CED-12 wiąże CED-2 ( C. elegans homolog do CrkII u ssaków), a następnie CED-5 ( C. elegans homolog DOCK180 u ssaków) i tworzy trójskładnikową strukturę . Transbłonowy CED-1 jest przykładem receptora powierzchniowego na komórce otaczającej. Kiedy receptory wchodzą w kontakt z markerami powierzchniowymi komórki na komórce apoptotycznej, następuje ekspresja białka znanego jako CED-6 (homolog dla GULP u ssaków). Zarówno trójskładnikowa struktura CED-2/CED-5/CED-12, jak i CED-6 aktywują białko efektorowe znane jako CED-10. CED-10 jest białkiem RAC-GTPaza, które jest bezpośrednio odpowiedzialne za przegrupowanie cytoszkieletu aktynowego , które inicjuje fagocytozę. Proces ten jest regulowany dwoma szlakami. Pierwszym z nich jest CED-6, które jest białkiem adaptorowym odpowiedzialnym za koordynację interakcji białko-białko między CED-10 a aktyną . Drugi szlak występuje, gdy trójskładnikowa struktura CED-2/CED-5/CED-12 tworzy GEF ( czynnik wymiany nukleotydów guaniny) z CED-10, który promuje wiązanie cząsteczki energii GTP w celu aktywacji zależnego od GTP CED-10.

CED-12 działa również w procesach migracji komórek, które są regulowane przez te same interakcje, co szlak apoptotycznej fagocytozy. Działa w migracji komórek dystalnej końcówki w rozwoju gonad u C. elegans. Komórki końcówki dystalnej to komórki somatyczne zlokalizowane na końcu rozwijających się ramion gonad i są odpowiedzialne za wydłużanie ramienia gonad, jak również kontrolowanie mitotycznego i mejotycznego podziału komórek komórek gonad w trakcie rozwoju i dorosłości. W miarę C. elegans dystalne komórki przechodzą serię migracji w celu dokończenia zmian morfologicznych, które definiują zarówno kształt, jak i rozmiar gonad. Proces ten zachodzi, gdy integryny na powierzchni dystalnych komórek końcowych spotykają się z chemoatraktantami znajdującymi się na macierzy pozakomórkowej . Integryny tworzą zrosty ogniskowe w miejscach chemoatraktantów, co powoduje lokalizację CED-5 w punktach przylegania. CED-12 i CED-2 tworzą trio GEF z CED-5 i aktywują Rac-GTPazę CED-10 w celu zmiany układu cytoszkieletu aktynowego i promowania namnażania się do przodu dystalnych komórek końcowych.

Struktura genów i białek

( A ) Uproszczona graficzna reprezentacja domen białkowych dla DOCK2 (ssaczy homolog do CED-5) i ELMO1 (ssaczy homolog do CED-12). Na DOCK2/CED-5 domena SH3, która wiąże się z ELMO1/CED-12, jest pokazana jako niebieski prostokąt. Na ELMO1 regiony bogate w prolinę, wskazane przez PH, są jasnoniebieskie. Wskazują one regiony, w których ELMO1/CED-12 i DOCK2/CED-5 oddziałują podczas tworzenia kompleksu. (B) Krystaliczna reprezentacja 3D struktury heterodimeru między DOCK2/CED-5 i ELMO1/CED-12. Po prawej stronie jest ta sama struktura krystaliczna obrócona o 90°. NIE POKAZANE: CrkII/CED-2 w strukturze trójskładnikowej z DOCK2/CED-5 i ELMO1/CED-12

Gen ced-12 koduje duże białko o masie 82 kDa, które obejmuje 731 aminokwasów. Występuje na chromosomie 2 na ramieniu L u Drosophila i na chromosomie I u C. elegans . Struktura białka CED-12 jest oddzielona na podstawie jego domen wiążących:

  • Region bogaty w prolinę na CED-12 jest miejscem wiązania C-końcowej domeny wiążącej SH3 na CED-5/DOCK180. Region bogaty w prolinę zawiera wysokie stężenie aminokwasu proliny i leży pomiędzy resztami aminokwasowymi 711-724. Ta domena ma kluczowe znaczenie w procesach przebudowy cytoszkieletu i ma zachowany wzór sekwencji składający się z proliny i dowolnych reszt alifatycznych (aminokwasy niepolarne z otwartymi łańcuchami alkanów ). Zachowany wzór sekwencji pozwala na interakcje hydrofobowe i mostki solne z domeną SH3.
  • Powtarzający się region Armadillo (ARM) na N-końcu wiąże CED-2/CrkII, co jest niezbędne do aktywacji heterodimeryzacji z CED-5/DOCK180.
  • Domena homologii Pleckstrin obejmuje długość 100-200 aminokwasów. Znajduje się blisko C-końca i jest niezbędny do wiązania Rac-GTPazy po utworzeniu Guaniny Nukleotydowego Czynnika Wymiennego z CED-5 i CED-2. To aktywuje cytoszkieletu .

Interakcje

Wykazano, że CED-12 wchodzi w interakcje z:

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Ced-12&oldid=1135126324 ”