DEPT (medycyna)

Ukierunkowana enzymatyczna terapia prolekami ( DEPT ) wykorzystuje enzymy sztucznie wprowadzone do organizmu w celu przekształcenia proleków , które nie mają żadnej lub mają słabą aktywność biologiczną, do postaci aktywnej w pożądanym miejscu w organizmie. Wiele chemioterapeutycznych na raka nie jest specyficznych dla guza, a dawki wymagane do osiągnięcia poziomów terapeutycznych w guzie są często toksyczne dla innych tkanek. Strategie DEPT to eksperymentalna metoda zmniejszania ogólnoustrojowej toksyczności leku poprzez osiąganie wysokich poziomów aktywnego leku tylko w pożądanym miejscu. W tym artykule opisano odmiany technologii DEPT.

Enzymatyczna terapia prolekowa ukierunkowana na przeciwciała (ADEPT)

ADEPT to strategia mająca na celu przezwyciężenie problemów związanych z brakiem selektywności nowotworu . Przeciwciało zaprojektowane/opracowane przeciwko antygenowi nowotworowemu jest przyłączane do enzymu i wstrzykiwane do krwi, co powoduje selektywne wiązanie enzymu w guzie. Kiedy rozróżnienie między poziomem enzymu w tkance nowotworowej i prawidłowej jest wystarczające, prolek jest podawany do krążenia krwi, który jest przekształcany przez enzym w aktywny lek cytotoksyczny tylko w obrębie guza. Selektywność uzyskuje się dzięki specyficzności przeciwciała wobec nowotworu i opóźnieniu podawania proleku do momentu wystąpienia dużej różnicy między poziomami enzymów w tkance nowotworowej i prawidłowej.

ADEPT wykazał działanie przeciwnowotworowe w zwierzęcych modelach nowotworów ludzkiego raka kosmówki oraz raka okrężnicy i piersi .

Historia ADEPTU

Pierwsze pilotażowe badanie kliniczne ADEPT przeprowadzono w Charing Cross Hospital w Londynie , stosując przeciwciało anty-CEA F(ab′)2 skoniugowane z enzymem bakteryjnym karboksypeptydazą G2 (CPG2).

Przeciwciało użyte w pierwszym badaniu klinicznym ADEPT było pochodzenia mysiego, a enzym był bakteryjny. Przeciwciała gospodarza przeciwko obu składnikom AEC były obecne we krwi wszystkich pacjentów bez immunosupresji do dnia 10 po infuzji AEC. Kilku pacjentów otrzymywało cyklosporynę, ponieważ u królików wykazano, że może to opóźniać pojawienie się przeciwciał gospodarza przeciwko rozpuszczalnym białkom.

W kolejnym badaniu na małą skalę w Royal Free Hospital w Londynie zastosowano te same środki, co w badaniu Charing Cross Hospital, ale protokół został zmodyfikowany w celu uzyskania dodatkowych danych farmakokinetycznych, a większość pacjentów otrzymała tylko jeden cykl leczenia.

Sterowana genowo enzymatyczna terapia prolekowa (GDEPT)

GDEPT to samobójcza terapia genowa , w której enzym wymagany do konwersji proleku jest wytwarzany w komórce docelowej przy użyciu genu dostarczonego do niej w ramach terapii genowej. Gdy odpowiednia różnica między komórką docelową a tkanką endogenną, podaje się nietoksyczny prolek, który następnie jest przekształcany w jego postać toksyczną w komórce docelowej. Systemy wykorzystujące wektory wirusowe do dostarczania genu są znane jako VDEPT .

Skierowana na wirusy enzymatyczna terapia prolekowa (VDEPT)

VDEPT to termin określający wykorzystanie wirusa do dostarczenia genu dla GDEPT. VDEPT można potencjalnie wykorzystać do zwiększenia potencjału terapeutycznego wirusów onkolitycznych .

Terapia prolekami aktywowana enzymami kierowana przez lektynę (LEAPT)

LEAPT to wariant DEPT, w którym manipulacja węglowodanami na powierzchni enzymu jest wykorzystywana do ukierunkowania aktywności enzymu na daną komórkę. Pozwala to na wykorzystanie czasami wysoce specyficznych interakcji między cukrem a lektyną występujących w organizmach, w tym u ludzi. Dowodowe przykłady wykazały dostarczanie do narządów docelowych enzymów, które specyficznie uwalniają substancje cytotoksyczne w celu leczenia nowotworów.

Enzymatyczna terapia prolekowa ukierunkowana na polimery (PDEPT)

PDEPT wykorzystuje koniugaty polimer-lek , leki zawarte w „powłoce” polimeru, takie jak pHPMA i zaprojektowane tak, aby były uwalniane tylko przez określony enzym.

Enzymatyczna terapia prolekowa ukierunkowana na Clostridia (CDEPT)

CDEPT to wykorzystanie Clostridia do przekształcania proleków w aktywne leki. CDEPT wykorzystuje niedotlenione środowisko guzów litych do kierowania leków do guzów przy użyciu bakterii beztlenowych rezydujących w guzie w celu przekształcenia proleku w postać aktywną. Dożylnie wstrzyknięte zarodniki Clostridium wykazują swoistość dla nowotworów, kolonizując niedotlenione obszary guzów.

Strategia CDEPT

Być może największym wyzwaniem w leczeniu raka jest zmniejszenie skutków ubocznych wstrzykiwanych leków przeciwnowotworowych, które mają wysoki potencjał cytotoksyczności . Powszechnie stosowanym rozwiązaniem jest zastosowanie enzymów zdolnych do przekształcenia stosunkowo nietoksycznego prekursora proleku w aktywną postać(-e) leku. Jednym z możliwych podejść jest terapia prolekowa enzymatyczna ukierunkowana na Clostridium (CDEPT).

Guzy lite , w przeciwieństwie do zdrowych tkanek, rosną szybko. W rezultacie tkanki nowotworowe mogą cierpieć z powodu niedostatecznego krew i tlen . Dlatego Clostridia mogą rosnąć w guzie i specyficznie go niszczyć. (Pierwotnie Parker i współpracownicy wykazali, że wstrzyknięcie Clostridium histolyticum do przeszczepionych mięsaków myszy powoduje znaczną lizę guza. Wkrótce potem wykazano, że bezpośrednie wstrzyknięcie nie jest konieczne, a kolonizację guza można łatwo uzyskać po dożylne podanie zarodników).

W CDEPT enzym przekształcający prolek, wyrażany przez plazmid ekspresyjny Clostridium, przekształca prolek w aktywną postać leku w obrębie guza. O ile prolek jest postacią nieaktywną i może być podawany do krwi, o tyle produkty rozpadu proleku są wysoce cytotoksyczne i wykazują działanie jedynie w sąsiedztwie komórek nowotworowych.

Trudności w inżynierii szczepów Clostridium ograniczyły zastosowanie innych enzymatycznych układów proleków. Do tej pory w CDEPT zastosowano dwa enzymy: deaminazę cytozynową i nitroreduktazę .