Degradacja znacznika
Degradacja Markera to trzyetapowa droga syntezy w chemii steroidów , opracowana przez amerykańskiego chemika Russella Earla Markera w latach 1938–40. Jest używany do produkcji kortyzonu i ssaczych hormonów płciowych ( progesteronu , estradiolu itp.) Ze steroidów roślinnych i ustanowił Meksyk jako światowe centrum produkcji steroidów w latach bezpośrednio po II wojnie światowej . Odkrycie degradacji markera po raz pierwszy umożliwiło produkcję znacznych ilości hormonów steroidowych i miało fundamentalne znaczenie w opracowaniu pigułki antykoncepcyjnej i kortykosteroidowych leków przeciwzapalnych . W 1999 roku Amerykańskie Towarzystwo Chemiczne i Sociedad Química de México nazwały tę trasę Międzynarodowym Historycznym Zabytkiem Chemicznym.
Pierwsze zastosowanie tej trasy na dużą skalę miało miejsce w 1943 r., Kiedy Russell Earl Marker zebrał 10 ton bulw pochrzynu , aby zsyntetyzować 3 kilogramy (6,6 funta) progesteronu , co było największą pojedynczą ilością progesteronu, jaką wyprodukowano do tego czasu . Ta pojedyncza partia miała wartość USD (około 3 milionów USD w 2009 r.) W momencie jej syntezy.
Odkrycie degradacji Markera doprowadziło do rozwoju przemysłu chemicznego w Meksyku , który zaczynając od zera iw mniej niż dziesięć lat dostarczył ponad połowę ludzkich hormonów płciowych sprzedawanych w Stanach Zjednoczonych. Rozkwit przemysłu spowodował ogromną ekspansję edukacji chemicznej w Meksyku.
Wczesny rozwój
Badania Markera w Pennsylvania State College (obecnie Pennsylvania State University ) były ukierunkowane na znalezienie syntetycznych dróg do hormonów steroidowych ze „stosunkowo niedrogich materiałów wyjściowych”. Pracując nad serią sterydów roślinnych zwanych sapogeninami , zdał sobie sprawę, że struktura łańcucha bocznego jednego ze związków, sarsasapogeniny , została błędnie opisana w literaturze: zamiast mieć niereaktywny „podwójny tetrahydrofuran ” łańcuch boczny, faktycznie miał znacznie bardziej reaktywny „ ketonowy spiro” . acetalu . Chociaż spiroacetal ketonu był niereaktywny w warunkach zasadowych lub obojętnych, mógł ulec degradacji w warunkach kwaśnych: w rzeczywistości Marker opisał go jako „niezwykle reaktywny”. Pokazując prawdziwą naturę bocznego łańcucha sarsasapogeniny, Marker miał odkrył pierwszy z etapów tego, co stało się znane jako degradacja Znaku.
Sarsasapogenina była zbyt droga, aby mogła być komercyjnym prekursorem innych sterydów, więc Marker zaczął szukać bogatszych źródeł sapogenin, które byłyby bliżej spokrewnione z progesteronem. Zidentyfikował jednego kandydata w Trillium erectum („korzeń Beth” lub „Wake-robin”), sapogeninę zwaną diosgeniną , którą wcześniej znaleziono w japońskich ignamach ( Dioscorea tokoro ). Marker wykazał, że zarówno sarsasapogenina, jak i diosgenina mogą być przekształcane zarówno w progesteron, jak i inne hormony steroidowe. Ilości diosgeniny, z których można ją wyekstrahować T. erectum były nadal niezadowalające, więc Marker szukał bogatszych źródeł. W końcu natrafił na inny gatunek Dioscorea , meksykański ignam znany lokalnie jako cabeza de negro , którego bulwy dorastały do 100 kg (220 funtów).
Trasa z diosgeniny
Podobnie jak w przypadku większości chemii sterydów, degradacja markera w dużej mierze opiera się na kontroli kinetycznej w celu degradacji łańcucha bocznego sapogeniny, pozostawiając podobne grupy funkcyjne w jądrze steroidowym (względnie) nienaruszone.
Pierwszym krokiem jest reakcja, która doprowadziła Markera do odkrycia, że sapogeniny mają strukturę ketonu spiroacetalu w swoim łańcuchu bocznym. Acetale są obojętne w warunkach zasadowych, ale mogą ulegać hydrolizie w warunkach kwaśnych. Marker wykorzystuje bezwodnik octowy do blokowania grupy hydroksylowej utworzonej przez otwarcie sześcioczłonowego pierścienia piranowego .
Pięcioczłonowy pierścień furanowy jest następnie utleniająco otwierany kwasem chromowym . Tworzy to acetylowy łańcuch boczny progesteronu i zestryfikowaną grupę hydroksylową w jądrze steroidowym.
Ester jest następnie hydrolizowany w silnie zasadowych warunkach. Zastosowanie etanolowego roztworu wodorotlenku sodu prowadzi do eliminacji wody i utworzenia wiązania podwójnego.
Wynikiem tej wersji degradacji Markera z 1939 roku jest 16-dehydropregnenolon (3-hydroksypregna-5,16-dien-20-on, 16-DP). W 1940 roku ostatni etap hydrolizy zmieniono na kwas octowy, w wyniku czego powstał bardziej znany octan 16-dehydropregnenolonu (16-DPA).
Produkty niższego rzędu
16-DP można przekształcić w progesteron w dwóch etapach. Po pierwsze, podwójne wiązanie w pierścieniu D jest uwodorniane, po czym następuje utlenianie Oppenauera grupy hydroksylowej i jednoczesna migracja pozostałej olefiny z pierścienia B do pierścienia A, tak że jest ona skoniugowana z ketonową grupą karbonylową w pozycji 3. Alternatywnie, stosuje się trzyetapową procedurę z udziałem Br2 , CrO3 i Zn/ HOAc .
16-DP można również przekształcić w testosteron i dalsze produkty, estron i estradiol .
Meksykański przemysł sterydowy
Wczesne prace rozwojowe Markera były wspierane przez Parke-Davis , wiodącą amerykańską firmę farmaceutyczną, obecnie część firmy Pfizer . Jednak Marker zdał sobie sprawę, że z komercyjnego punktu widzenia bardziej sensowna jest produkcja sterydów w Meksyku, w pobliżu surowca ( preferowanym gatunkiem byłaby meksykańska Dioscorea sp .; D. composita ), niż wysyłka bulw z powrotem do Stanów Zjednoczonych. Parke-Davis nie wierzył, że prowadzenie zakładu produkcyjnego wysokowartościowych chemikaliów w Meksyku jest naukowo wykonalne i współpraca się rozpadła. Zamiast tego Marker postanowił sam poszukać meksykańskich partnerów i zrezygnował ze stanowiska akademickiego 1 grudnia 1943 r. Jedną z konsekwencji tego rozłamu było to, że degradacja Markera nigdy nie została opatentowany .
Marker założył meksykańską firmę Syntex na początku 1944 roku we współpracy z dwoma meksykańskimi inwestorami, Emericem Somlo i Federico Lehmannem. Mówi się, że Marker częściowo zapłacił za swoje 40% udziałów w Syntex progesteronem, który wówczas wyceniono na około 80 USD za gram. W ciągu roku Syntex sprzedawał progesteron po 50 USD za gram. Jednak Marker rozstał się ze swoimi partnerami w maju 1945 roku z powodu zysków i założył nową firmę o nazwie Botanica-mex, która później została sprzedana firmie Gedeon Richter Ltd. i przemianowana na Hormonosynth (później Diosynth).
Trudności w produkcji wysokowartościowych chemikaliów w Meksyku były rzeczywiście znaczne: brakowało wyszkolonych chemików i rzeczywiście nie było programu doktoranckiego z chemii na żadnym meksykańskim uniwersytecie. Kiedy Marker opuścił Syntex, jego współpracownicy nie znaleźli żadnych instrukcji dotyczących procesu produkcyjnego ani oznaczonych kodem butelek z odczynnikami. Zatrudnili George'a Rosenkranza , węgierskiego chemika organicznego wyszkolonego w ETH Zurich (Szwajcarski Federalny Instytut Technologii), który utknął na Kubie przez przystąpienie Stanów Zjednoczonych do II wojny światowej, aby zastąpić Markera. Rosenkranz musiałby praktycznie wymyślić na nowo proces produkcji progesteronu z diosgeniny: założył także Instytut Chemii na Narodowym Autonomicznym Uniwersytecie Meksyku , gdzie jednym z pierwszych studentów badawczych był Luis E. Miramontes , późniejszy kluczowy naukowiec w Syntex .
Rosenkranz zatrudnił również zagranicznych talentów dla Syntex, w tym austriackiego uchodźcę żydowskiego (i naturalizowanego Amerykanina) Carla Djerassiego i Urugwajczyka Alejandro Zaffaroniego . W 1951 roku Djerassi, Miramontes i Rosencranz zsyntetyzowali noretysteron w firmie Syntex, pierwszy aktywny doustnie analog progesteronu i niezbędny składnik pierwszych doustnych tabletek antykoncepcyjnych . W tym czasie Syntex i jego meksykańscy konkurenci (w tym Percy Lavon Julian , pierwszy Afroamerykanin chemik wprowadzony do Narodowej Akademii Nauk Stanów Zjednoczonych) dostarczali ponad połowę ludzkich hormonów płciowych sprzedawanych w Stanach Zjednoczonych, a cena progesteronu spadła do 2 dolarów za gram. W tym samym roku (1951) Fortune opublikował artykuł zatytułowany „ Syntex dokonuje największego boomu technologicznego, jaki kiedykolwiek słyszano na południe od granicy ”: do 1999 r., z perspektywy czasu, zostało to uznane przez American Chemical Society za niedopowiedzenie , nie tylko ze względu na prawdziwie globalny wpływ produkcji i badań Syntex. Wpływ badań Syntexu można zobaczyć w autorytatywnej monografii Steroids z 1959 roku autorstwa Louisa i Mary Fieser : Syntex stanowił 30% wszystkich cytowanych artykułów z laboratoriów przemysłowych. W 1959 roku Syntex przekształcił się w korporację panamską i przeniósł swoją siedzibę do Palo Alto w Kalifornii w Stanach Zjednoczonych.