Podawanie leku do płuc

Ilustracja układu oddechowego

Podawanie leku do płuc to droga podawania , podczas której pacjenci używają inhalatora do wdychania leków, a leki są wchłaniane do krwioobiegu przez błonę śluzową płuc. Technikę tę najczęściej stosuje się w leczeniu chorób płuc, na przykład astmy i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) . Różne typy inhalatorów obejmują inhalatory z odmierzoną dawką (MDI) , inhalatory suchego proszku (DPI) , inhalatory miękkiej mgły (SMI) i nebulizatory . Na szybkość i skuteczność dostarczania leku do płuc wpływają właściwości cząstek leku, sposób oddychania i geometria dróg oddechowych.

Podawanie leku do płuc minimalizuje ogólnoustrojowe skutki uboczne i zwiększa biodostępność dzięki miejscowemu wchłanianiu przez płuca. Wady obejmują możliwe podrażnienie płuc, ograniczone rozpuszczanie leku , stosunkowo duży klirens leku , a skuteczność leku zależy od techniki inhalacji i przestrzegania zaleceń przez pacjenta . Przygotowanie leku może stanowić wyzwanie, ponieważ lek musi ominąć mechanizmy obronne dróg oddechowych . Farmakokinetyka i farmakodynamika dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku może być szczególnie trudne do przewidzenia ze względu na związane z wiekiem zmiany w składzie ciała.

Ciągły rozwój inżynierii, technologii i receptur leków w inhalatorach może poprawić skuteczność i przezwyciężyć wyzwania związane z dostarczaniem leków do płuc. Ostatnie osiągnięcia obejmują wykorzystanie drogi płucnej jako wejścia do krążenia ogólnoustrojowego w leczeniu różnych chorób, a także rozwój formulacji leków do płuc i technologii inżynierii cząstek w celu zwiększenia skuteczności podawania dopłucnego.

Zastosowanie/zastosowanie kliniczne

Podawanie leków do płuc wykorzystuje się głównie do stosowania miejscowego w płucach, np. stosowania wziewnych beta-agonistów , kortykosteroidów i środków antycholinergicznych w leczeniu astmy i POChP, stosowania wziewnych leków mukolitycznych i antybiotyków w leczeniu mukowiscydozy (CT ) i wirusowe infekcje dróg oddechowych oraz zastosowanie wziewnych analogów prostacykliny w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH) .

Ponadto technikę tę wykorzystuje się do zastosowań ogólnoustrojowych, na przykład do stosowania wziewnej insuliny w leczeniu cukrzycy , stosowania wziewnej loksapiny do leczenia zaburzeń psychicznych. Szczepionki , takie jak szczepionka przeciw odrze i różyczce , można także podawać wziewnie.

Przykłady inhalatorów

Inhalator z odmierzoną dawką

Inhalatory z odmierzoną dawką (MDI)

Inhalatory z odmierzaną dawką obejmują ciśnieniowe inhalatory z odmierzaną dawką (pMDI) i inhalatory z odmierzaną dawką uruchamiane wdechem (BAMDI). pMDI są najczęściej stosowanymi inhalatorami w leczeniu chorób płuc. Wymaga koordynacji wdechu pacjenta i uruchomienia inhalatora. BAMDI są wyzwalane przez przepływ wdechowy pacjenta, a nie przez uruchamianie ręką, co rozwiązuje problem koordynacji. MDI ze spejserami mają podobną skuteczność w dostarczaniu leku w porównaniu z nebulizatorami, a dodatkowe korzyści wynikają z wygody i opłacalności. Stosowanie MDI wraz z przekładkami, komorami przetrzymującymi z zaworami (VHC) lub maskami poprawia skuteczność dostarczania leku do płuc.

Zalety

Wysoka przenośność
Dostarczana jest stała dawka
Skuteczne dostarczanie cząstek leku w aerozolu
Niedrogi
Wygodne użytkowanie
Cicha administracja

Niedogodności

Wymagają koordynacji pomiędzy inhalacją i uruchomieniem inhalatora

Przykłady

Ciśnieniowe inhalatory z odmierzaną dawką (pMDI)
Inhalatory z odmierzaną dawką uruchamiane wdechem (BAMDI)

Inhalatory suchego proszku, od lewej do prawej: Turbuhaler, Accuhaler, Ellipta

Inhalatory suchego proszku (DPI)

Stałe proszki leku w DPI są uwalniane pod wpływem siły przepływu wdechowego pacjenta. Turbulentny przepływ powietrza wytwarzany wewnątrz inhalatora pod wpływem siły wdechu jest związany z ruchem strumienia powietrza i oporem wewnątrz inhalatora. Pacjenci powinni wdychać z odpowiednim przepływem wdechowym, aby pokonać opór DPI, prowadzący do deagregacji cząstek leku i zapewnienia skutecznego podania do płuc.

Zalety

Wysoka przenośność
Dostarczana jest stała dawka
Wymagają minimalnej koordynacji pomiędzy inhalacją i uruchomieniem inhalatora

Niedogodności

Wymagaj odpowiedniego przepływu wdechowego od pacjentów
Wrażliwy na wilgoć

Przykłady

Turbuhaler
Akumulator
Handihalator
Genuair
Ellipta
Breexhaler

Inhalator z miękką mgłą Respimat

Inhalatory miękkiej mgły (SMI)

Inhalator z miękką mgłą rozpyla stałą dawkę ciekłego preparatu leku na drobne cząsteczki nadające się do wdychania za pomocą niezwykle cienkiego systemu dysz , wykorzystując energię generowaną przez sprężynę ściśniętą dźwignią, bez użycia gazów pędnych . Powolny i przedłużony czas trwania aerozolizacji ułatwia koordynację pacjenta pomiędzy uruchomieniem inhalatora a inhalacją.

Zalety

Wysoka przenośność
Wymagają minimalnej koordynacji pacjenta pomiędzy inhalacją a uruchomieniem inhalatora
Wysokie odkładanie się leku w płucach

Niedogodności

Niska dostępność na rynkach
Stosunkowo drogie

Przykład

Respimat

Nebulizatory

Nebulizator stosuje się głównie w nagłych przypadkach lub u pacjentów, którzy nie stosują się do innych poręcznych inhalatorów. Nebulizator dostarcza lek do płuc, przekształcając ciekłe preparaty leku na bazie wody w nadające się do wdychania kropelki, mechanicznie, na przykład za pomocą układu ultradźwiękowego, lub termicznie. Główne typy nebulizatorów obejmują nebulizatory z wibrującą siatką (VMN), nebulizatory strumieniowe (JN) i nebulizatory ultradźwiękowe.

Zalety

Edukacja i koordynacja pacjentów nie są wymagane.
Odpowiedni dla starszych pacjentów i dzieci
Większe zadowolenie pacjenta dzięki widocznym aerozolom
Łatwe do zastosowania przy oddychaniu pływowym

Niedogodności

Długi czas dostarczania leku
Niedokładne dawki leków
Masywne urządzenie
Drogi
Wymagają regularnej konserwacji
Niska skuteczność dostarczania leku do płuc

Przykłady

Nebulizatory z wibrującą siateczką (VMN)
Nebulizatory strumieniowe (JN)
Nebulizatory ultradźwiękowe

Czynniki wpływające na dostarczanie leku do płuc

Aby zapewnić skuteczne podanie leku do płuc, niewielka część wdychanych cząstek nie powinna osadzać się w górnych drogach oddechowych, ponieważ zostaną połknięte lub wydalone bez dotarcia do płuc, co doprowadzi do utraty działania farmakologicznego lub wywoła niepożądane ogólnoustrojowe skutki uboczne. Czynniki wpływające na osadzanie się cząstek leku w płucach obejmują właściwości cząstek leku, wzorce oddychania i geometrię dróg oddechowych.

Właściwości cząstek leku

Średnica cząstek i gęstość cząstek znacząco wpływają na wzór odkładania się leku w drogach oddechowych i są najczęstszymi czynnikami branymi pod uwagę przy formułowaniu leków do płuc. Cząsteczki leku o średnicy większej niż 5 µm osadzają się głównie w górnych drogach oddechowych, ograniczając ilość cząstek leku docierających do płuc. Cząstki leku średniej wielkości o średnicy od 2 µm do 5 µm osadzają się głównie w środkowych i małych drogach oddechowych. Drobne cząsteczki leku o średnicy mniejszej niż 2 µm osadzają się głównie w pęcherzykach pęcherzykowych. Inne czynniki wpływające na osadzanie się leków obejmują ładunek elektrostatyczny cząstek, kształt cząstek i lotność cząstek. Ładunek elektrostatyczny cząstek leku wzmaga osadzanie się leku w wyniku powstawania siły elektrostatycznej na ściance dróg oddechowych. Niesferyczny kształt cząstek ma inną drogę wejścia w porównaniu do cząstek kulistych, powodując zmianę wzoru osadzania. Lotność cząstek wpływa na średnicę cząstek ze względu na zmianę średnicy cząstek podczas kondensacji i parowania.

Wzorce oddychania

Odkładanie cząstek leku jest powiązane ze średnim czasem przebywania i objętością oddechową . Zwiększenie średniego czasu przebywania lub objętości oddechowej zwiększa odkładanie się leku w płucach, podczas gdy wzrost przepływu powietrza zmniejsza średni czas przebywania, co skutkuje zmniejszeniem całkowitego osadzania się cząstek leku.

Geometria dróg oddechowych

Rozwidlenie tchawicy na oskrzela o mniejszej średnicy zwiększa przepływ turbulentny, co prowadzi do wzrostu osadzania się w dużych drogach oddechowych w wyniku zderzenia.

Zalety

Z drogą podawania dopłucnego wiąże się kilka korzyści. W przypadku chorób układu oddechowego lek można podać bezpośrednio do miejsca chorobowego w celu uzyskania miejscowej ulgi, dzięki czemu można uzyskać szybki początek działania i zmniejszyć ogólnoustrojowe skutki uboczne. Mniejsza dawka leku może również zapewnić podobny efekt terapeutyczny w porównaniu z innymi drogami podawania. W przypadku leków zaprojektowanych do wywierania działania ogólnoustrojowego przez płuca jako cel leku, lek może przedostać się do krążenia, omijając słabe wchłanianie z przewodu pokarmowego i metabolizm pierwszego przejścia w wątrobie które poprawiają biodostępność leków. Duża powierzchnia chłonna, wysoce przepuszczalna membrana z bogatym ukrwieniem umożliwiają także szybki początek działania i zwiększają biodostępność leku.

Wady i wyzwania

Pomimo szeregu zalet podawania drogą płucną w porównaniu z innymi drogami podawania, z drogą płucną wiążą się liczne wady. Ponieważ lek musi być dostarczony przez drogi oddechowe do płuc, jego formułowanie może stanowić wyzwanie ze względu na mechanizmy obronne, które mają na celu usunięcie lub inaktywację egzogennych substancji chemicznych. Zwężenie dróg oddechowych i wydzielanie śluzu wraz z ruchem rzęsek zapobiegają przedostawaniu się leków do płuc, podczas gdy enzymy , makrofagi i środki powierzchniowo czynne w płucach może również inaktywować leki, co prowadzi do mniejszego wchłaniania leku. Badania pokazują, że przy każdej inhalacji tylko około 20% leku dociera do płuc, a utrata leku wynika głównie z gromadzenia się leku w jamie ustnej i gardle w postaci pMDI i DPI oraz zatrzymywania leku w urządzeniu do nebulizatorów.

Niektóre drażniące cząstki leku mogą również powodować miejscowe skutki uboczne w drogach oddechowych, np. wziewny kortykosteroid gromadzący się w jamie ustnej i gardle może powodować dysfonię i pleśniawkę jamy ustnej . Poza tym dawkowanie leku może być niedokładne ze względu na różnice w sposobie oddychania u poszczególnych osób oraz obecność wielu czynników wpływających na osadzanie się i wchłanianie cząstek leku w płucach. W szczególności starsi pacjenci mogą nie mieć wystarczającej siły, aby wytworzyć wystarczający przepływ wdechowy, co skutkuje mniejszą inhalacją leku, a tym samym niską biodostępnością leku. Wreszcie inhalatory, zwłaszcza nebulizatory, wymagają regularnej konserwacji i czyszczenia. Inhalatory są stosunkowo drogie w porównaniu z tabletkami doustnymi, na które mogą nie być stać pacjenci o niskich dochodach.

Skuteczność podawania leku w dużym stopniu zależy od przestrzegania zaleceń pacjenta i prawidłowej techniki inhalacji, bez znaczących błędów w użyciu inhalatorów. Niewłaściwe przestrzeganie zaleceń może prowadzić do niekontrolowanego lub słabo kontrolowanego stanu choroby. Na przykład pacjent może poczuć się wyleczony i przerwać leczenie lub może zapomnieć o przyjęciu leku, co może skutkować nieoptymalnym leczeniem choroby. Zmniejszenie liczby wdechów za pomocą inhalatorów kombinowanych dostarczających dwa lub więcej leków w jednym wdechu lub zastosowanie elektronicznych rejestratorów danych może poprawić przestrzeganie zaleceń.

Nieprawidłowe techniki inhalacji, takie jak słaba koordynacja, brak wydechu przed inhalacją aerozolu leku lub brak wstrzymywania oddechu na kilka sekund po inhalacji, mogą prowadzić do odkładania się leku w drogach oddechowych zamiast w płucach, co skutkuje nieskutecznym i nieodpowiednim leczeniem. Praktyczna demonstracja zamiast instrukcji werbalnych, edukacja i ponowne sprawdzenie techniki inhalacji po pewnym czasie może zmniejszyć liczbę błędów i zwiększyć rzeczywiste przestrzeganie zaleceń.

Ciągły rozwój

Zastosowanie drogi płucnej jako wejścia do krążenia ogólnoustrojowego stale się rozwija ze względu na dodatkowe korzyści związane z ominięciem metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie, szybką absorpcję ogólnoustrojową, większą podatność pacjentów na leczenie oraz jej nieinwazyjny charakter. Dostępne mogą być silne leki zdolne do przenikania przez błonę śluzową płuc do krążenia krwi do leczenia chorób wymagających ogólnoustrojowego podawania leków. Trwające badania obejmują zastosowanie wziewnej nikotyny w rzucaniu palenia, zastosowanie wziewnej lewodopy w leczeniu choroby Parkinsona oraz podawanie dopłucne różnych leków biologia .

Oprócz opracowywania nowych leków na płuca, postępują technologie w zakresie formułowania leków i inżynierii cząstek, takie jak wykorzystanie procesu przejścia amorficznego w krystaliczny za pośrednictwem ultradźwięków (UMAX) w celu mikronizacji leku w cząstki leku do wdychania o lepszej wydajności, stosowanie leku nanocząstki w celu zminimalizowania niepożądanych skutków ubocznych leku i zwiększenia biodostępności leku w miejscu docelowym, a także zastosowanie porowatych cząstek leku w celu poprawy skuteczności podawania dopłucnego.

Zobacz też