Dostarczanie leku do mózgu
Dostarczanie leku do mózgu to proces przekazywania aktywnych terapeutycznie cząsteczek przez barierę krew-mózg do mózgu . Jest to złożony proces, który musi uwzględniać złożoną anatomię mózgu, a także ograniczenia narzucone przez specjalne połączenia bariery krew-mózg.
Anatomia
Bariera krew-mózg jest tworzona przez specjalne ścisłe połączenia między komórkami śródbłonka wyściełającymi naczynia krwionośne mózgu. Naczynia krwionośne wszystkich tkanek zawierają tę monowarstwę komórek śródbłonka , jednak tylko komórki śródbłonka mózgu mają ścisłe połączenia zapobiegające biernej dyfuzji większości substancji do tkanki mózgowej . Struktura tych ciasnych skrzyżowań została po raz pierwszy określona w latach 60. XX wieku przez Toma Reese, Morrisa Kranovsky'ego i Miltona Brightmana. Ponadto astrocytarne „stopy końcowe”, końcowe regiony procesów astrocytowych, otaczają zewnętrzną część komórek śródbłonka naczyń włosowatych mózgu . Astrocyty to komórki glejowe ograniczone do mózgu i rdzenia kręgowego i pomagają utrzymać właściwości bariery krew-mózg w komórkach śródbłonka mózgu .
Fizjologia
Główną funkcją bariery krew-mózg jest ochrona mózgu i utrzymywanie go w izolacji od szkodliwych toksyn, które potencjalnie znajdują się w krwioobiegu . Osiąga to ze względu na swoją strukturę, jak zwykle w ciele, która określa jego funkcję. Ciasne połączenia między komórkami śródbłonka zapobiegają przechodzeniu dużych cząsteczek, jak również wielu jonów między przestrzeniami połączeń. Zmusza to cząsteczki do przejścia przez komórki śródbłonka, aby dostać się do tkanki mózgowej , co oznacza, że muszą przejść przez błony komórkowe komórek śródbłonka . Z tego powodu jedynymi cząsteczkami, które są w stanie z łatwością przekroczyć barierę krew-mózg, są te, które są bardzo dobrze rozpuszczalne w tłuszczach . Nie są to jedyne cząsteczki, które mogą przekraczać barierę krew-mózg; glukoza , tlen i dwutlenek węgla nie rozpuszczają się w tłuszczach , ale są aktywnie transportowane przez barierę, aby wspierać normalne funkcje komórkowe mózgu . Fakt, że cząsteczki muszą w pełni przejść przez komórki śródbłonka , czyni je idealną barykadą przed dostaniem się do mózgu nieokreślonych cząstek, chroniąc mózg za wszelką cenę. Ponadto, ponieważ większość cząsteczek jest transportowana przez barierę, bardzo skutecznie utrzymuje homeostazę najważniejszego narządu ludzkiego ciała.
Dostarczanie leku do bariery krew-mózg
Ze względu na trudności w przechodzeniu leków przez barierę krew-mózg przeprowadzono badanie w celu określenia czynników wpływających na zdolność związku do przekraczania bariery krew-mózg. W tym badaniu zbadali kilka różnych czynników, aby zbadać dyfuzję przez barierę krew-mózg. Użyli lipofilowości , izotermy adsorpcji Gibbsa , wykresu Co-CMC i pola powierzchni leku względem wody i powietrza. Rozpoczęli od przyjrzenia się związkom, których przepuszczalność krew-mózg była znana i oznaczyli je jako CNS+ lub CNS- dla związków, które z łatwością przekraczają barierę i tych, które tego nie robią. Następnie postanowili przeanalizować powyższe czynniki, aby określić, co jest konieczne do przekroczenia bariery krew-mózg. To, co znaleźli, było trochę zaskakujące; lipofilowość nie jest wiodącą cechą przenikania leku przez barierę. Jest to zaskakujące, ponieważ można by pomyśleć, że najskuteczniejszym sposobem na przeniknięcie leku przez barierę lipofilową jest zwiększenie jego lipofilowości . Okazuje się, że to złożona funkcja wszystkich tych cech sprawia, że lek może przejść przez bariera krew-mózg. Badanie wykazało, że przenikalność barierowa jest „oparta na pomiarze aktywności powierzchniowej i jako taka uwzględnia właściwości molekularne zarówno hydrofobowych , jak i naładowanych reszt cząsteczki będącej przedmiotem zainteresowania”. Odkryli, że nie ma prostej odpowiedzi na pytanie, które związki przekraczają barierę krew-mózg, a które nie. Opiera się raczej na złożonej analizie aktywności powierzchniowej cząsteczki, jak również względnej wielkości .
Problemy związane z dostarczaniem leków
Inne problemy utrzymują się poza zwykłym przedostaniem się przez barierę krew-mózg. Pierwszym z nich jest to, że wiele razy, nawet jeśli związek przekracza barierę, nie robi tego w taki sposób, że lek jest w stężeniu istotnym terapeutycznie. Może to mieć wiele przyczyn, z których najprostszą jest to, że sposób, w jaki lek został wyprodukowany, pozwala tylko niewielkiej ilości przejść przez barierę. Inną przyczyną tego byłoby wiązanie się z innymi białkami w organizmie, co powoduje, że lek jest nieskuteczny, jeśli chodzi o aktywność terapeutyczną lub zdolność do przechodzenia przez barierę z przylegającym białkiem . Innym problemem, który należy wziąć pod uwagę, jest obecność enzymów w tkance mózgowej , które mogą uczynić lek nieaktywnym. Lek może dobrze przejść przez błonę, ale zostanie zdekonstruowany, gdy znajdzie się w tkance mózgowej, czyniąc go bezużytecznym. Wszystkie te problemy należy rozwiązać i wziąć pod uwagę, próbując dostarczyć skuteczne rozwiązania lekowe do tkanki mózgowej.
Możliwe rozwiązania
Egzosomy do dostarczania leków przez barierę krew-mózg
Grupa z Uniwersytetu Oksfordzkiego kierowana przez prof. Matthew Wooda twierdzi, że egzosomy mogą przekraczać barierę krew-mózg i dostarczać siRNA , antysensowne oligonukleotydy, środki chemioterapeutyczne i białka specyficznie do neuronów po wstrzyknięciu ich ogólnoustrojowo (we krwi). Ponieważ te egzosomy są w stanie przekroczyć barierę krew-mózg, ten protokół może rozwiązać problem słabego dostarczania leków do ośrodkowego układu nerwowego i wyleczyć między innymi chorobę Alzheimera, chorobę Parkinsona i raka mózgu. Laboratorium otrzymało ostatnio nagrodę w postaci nowego dużego projektu o wartości 30 milionów euro, w którym wiodący eksperci z 14 instytucji akademickich, dwóch firm biotechnologicznych i siedmiu firm farmaceutycznych mają przełożyć tę koncepcję na praktykę kliniczną.
Pronarkotyki
Jest to proces maskowania medycznie aktywnych cząsteczek cząsteczkami lipofilowymi , które pozwalają mu lepiej przeniknąć przez barierę krew-mózg. Narkotyki można ukryć za pomocą bardziej lipofilowych elementów lub struktur. Ta postać leku będzie nieaktywna ze względu na lipofilowe , ale następnie zostanie aktywowana przez degradację enzymatyczną lub inny mechanizm usuwania lipofilowego przebrania w celu uwolnienia leku do jego aktywnej postaci. Nadal istnieją pewne poważne wady tych proleków. Pierwszym z nich jest to, że prolek może być w stanie przejść przez barierę, a następnie ponownie przejść przez barierę bez uwalniania leku w jego aktywnej postaci. Po drugie, sam rozmiar tego typu cząsteczek sprawia, że nadal trudno jest przejść przez barierę krew-mózg.
Maskowanie peptydowe
Podobnie jak w przypadku proleków, innym sposobem maskowania składu chemicznego leku jest maskowanie właściwości peptydu poprzez łączenie z innymi grupami cząsteczkowymi, które z większym prawdopodobieństwem przechodzą przez barierę krew-mózg. Przykładem tego jest użycie cząsteczki cholesterolu zamiast cholesterolu , która służy do ukrycia rozpuszczalnych w wodzie właściwości leku. Ten rodzaj maskowania, a także pomoc w przekraczaniu bariery krew-mózg. Może również działać w celu maskowania peptydu leku przed enzymami rozkładającymi peptydy w mózgu. Również cząsteczka „docelowa” może być dołączona do leku, który pomaga mu przejść przez barierę, a następnie po wejściu do mózgu ulega degradacji w taki sposób, że lek nie może przejść z powrotem przez mózg. Gdy lek nie może przejść z powrotem przez barierę, lek można skoncentrować i uczynić skutecznym do użytku terapeutycznego. Istnieją jednak również wady tego rozwiązania. Gdy lek znajdzie się w mózgu, w pewnym momencie musi ulec rozkładowi, aby zapobiec przedawkowaniu tkanki mózgowej . Również jeśli lek nie może przejść z powrotem przez barierę krew-mózg, komplikuje to kwestie dawkowania i wymagane byłoby intensywne monitorowanie. Aby to było skuteczne, musi istnieć mechanizm usuwania aktywnej postaci leku z tkanki mózgowej.
Permabilityzatory za pośrednictwem receptorów
Są to związki lecznicze zwiększające przepuszczalność bariery krew-mózg. Zmniejszając restrykcyjność bariery, znacznie łatwiej jest przejść przez nią cząsteczkę. Leki te tymczasowo zwiększają przepuszczalność bariery krew-mózg poprzez zwiększenie ciśnienia osmotycznego we krwi , co rozluźnia ścisłe połączenia między komórkami śródbłonka . Poprzez rozluźnienie ciasnych połączeń może nastąpić normalne wstrzyknięcie leków przez [IV] i skutecznie dostać się do mózgu. Należy to zrobić w bardzo kontrolowanym środowisku ze względu na ryzyko związane z tymi lekami. Po pierwsze, mózg może zostać zalany cząsteczkami unoszącymi się w krwioobiegu, które zwykle są blokowane przez barierę. Po drugie, gdy ciasne połączenia się rozluźniają, homeostaza mózgu może zostać zachwiana, co może skutkować drgawkami i upośledzoną funkcją mózgu.
Nanocząsteczki
Najbardziej obiecującym systemem dostarczania leków jest stosowanie systemów dostarczania nanocząsteczek , czyli systemów, w których lek jest związany z nanocząstką zdolną do pokonania bariery krew-mózg. Najbardziej obiecującym związkiem dla nanocząsteczek jest albumina surowicy ludzkiej (HSA). Główną korzyścią z tego jest to, że cząstki wykonane z HSA są dobrze tolerowane bez poważnych skutków ubocznych, a albuminy można wykorzystać do modyfikacji powierzchni, która pozwala na specyficzny wychwyt komórkowy. Wykazano, że te nanocząsteczki przechodzą przez barierę krew-mózg, przenosząc leki gospodarza. Aby zwiększyć skuteczność nanocząstek, naukowcy próbują pokryć nanocząstki, aby były bardziej skuteczne w przekraczaniu bariery krew-mózg. Badania wykazały, że „powłoka [nanocząstek] polisorbatem 80 dała stężenie doksorubicyny w mózgu do 6 μg/g po wstrzyknięciu dożylnym dawki 5 mg/kg” w porównaniu z brakiem wykrywalnego wzrostu we wstrzyknięciu samego leku lub niepowlekaną nanocząstkę. Jest to bardzo nowa nauka i technologia, więc rzeczywista skuteczność tego procesu nie została w pełni poznana. Niezależnie od tego, jak młode są badania, wyniki są obiecujące, wskazując na nanotechnologię jako drogę naprzód w leczeniu różnych chorób mózgu .
Zogniskowane ultradźwięki wzmocnione mikropęcherzykami
Mikropęcherzyki to małe „bąbelki” monolipidów, które są w stanie przejść przez barierę krew-mózg. Tworzą lipofilową bańkę, która z łatwością przechodzi przez barierę. Jedną z przeszkód jest jednak to, że te mikropęcherzyki są raczej duże, co uniemożliwia ich dyfuzję do mózgu. Przeciwdziała temu skupione ultradźwięki . Ultradźwięki zwiększają przepuszczalność bariery krew-mózg, powodując ingerencję w połączenia ścisłe w zlokalizowanych obszarach. To w połączeniu z mikropęcherzykami pozwala na bardzo specyficzny obszar dyfuzji mikropęcherzyków , ponieważ mogą one dyfundować tylko tam, gdzie ultradźwięki zakłócają barierę. Hipotezą i przydatnością ich jest możliwość załadowania mikrobańki aktywnym lekiem w celu dyfuzji przez barierę i nakierowania na określony obszar . Istnieje kilka ważnych czynników, które sprawiają, że jest to opłacalne rozwiązanie do dostarczania leków . Po pierwsze, załadowane mikropęcherzyki nie mogą być znacznie większe niż nieobciążone pęcherzyki. Zapewnia to, że dyfuzja będzie podobna, a zakłócenie ultradźwięków będzie wystarczające do wywołania dyfuzji . Drugim czynnikiem, który należy określić, jest stabilność załadowanego mikropęcherzyka. Oznacza to, że lek jest całkowicie zatrzymany w bańce, czy też występuje wyciek. Na koniec należy ustalić, w jaki sposób lek ma zostać uwolniony z mikropęcherzyka po przejściu przez barierę krew-mózg. Badania wykazały skuteczność tej metody w dostarczaniu leków do określonych miejsc w mózgu na modelach zwierzęcych.