Dowody radiobiologiczne dla protonów i jąder HZE
Badania z protonami i jądrami HZE o względnej skuteczności biologicznej dla molekularnych, komórkowych i tkankowych punktów końcowych, w tym indukcji nowotworu , wykazują ryzyko związane z ekspozycją na promieniowanie kosmiczne . Dowody te można ekstrapolować na odpowiednie stany przewlekłe , które występują w kosmosie i na podstawie wiązek ciężkich jonów, które są używane w akceleratorach.
Indukcja raka przez promieniowanie kosmiczne
Niezbędnym krokiem do poprawy oceny ryzyka zachorowania na raka w przestrzeni kosmicznej jest przeprowadzenie badań nad szlakami molekularnymi , które mogą powodować inicjację i progresję raka, oraz rozszerzenie tych badań, aby dowiedzieć się, w jaki sposób takie szlaki mogą zostać zakłócone przez jony HZE , w tym modyfikacje genetyczne i epigenetyczne , które są odnotowywane jako cechy charakterystyczne raka (ryc. 4-8). Celem tych badań jest ustanowienie bardziej mechanistycznego podejścia do szacowania ryzyka i udzielenie odpowiedzi na pytania, w tym czy efekty HZE można skalować na podstawie efektów promieniowania gamma , czy ryzyko jest liniowy z niską mocą dawki oraz jak indywidualna wrażliwość na promieniowanie wpływa na ryzyko dla astronautów , populacji, która jest wybierana pod kątem wielu czynników związanych z doskonałym zdrowiem.
Początkowe zdarzenia biologiczne
Osadzanie energii przez jony HZE jest wysoce niejednorodne, z lokalnym wkładem wzdłuż trajektorii każdej cząstki i boczną dyfuzją energetycznych elektronów ( promienie delta ), które znajdują się wiele mikrometrów od ścieżki jonu. Cząsteczki te charakteryzują się zatem wysokim LET , jednak zawierają składową o niskim LET dla wysokoenergetycznych elektronów, które są wyrzucane przez jony podczas przechodzenia przez tkankę. Modele biofizyczne wykazały, że zdarzenia depozycji energii przez promieniowanie o wysokim LET powodują zróżnicowane uszkodzenia DNA, w tym złożone pęknięcia DNA, oraz że istnieją jakościowe różnice między promieniowaniem o wysokim i niskim LET, zarówno pod względem indukcji, jak i naprawa uszkodzeń DNA . Liczba pęknięć pojedynczej nici DNA (SSB) i pęknięć podwójnej nici (DSB), które są wytwarzane przez promieniowanie, różni się nieznacznie w zależności od rodzaju promieniowania: jednak w przypadku promieniowania o wysokim LET większa część uszkodzeń DNA jest złożona; tj. skupiska zawierające mieszaninę dwóch lub więcej różnych typów uszkodzeń (SSB, DSB, itp.) w zlokalizowanym regionie DNA. Złożone uszkodzenia są rzadkie w przypadku uszkodzeń endogennych lub promieniowania o niskim LET i są związane ze zwiększonym RBE promieniowania gęsto jonizującego. Wiadomo, że naprawa DSB zachodzi poprzez bezpośrednie łączenie końców i procesy rekombinacji homologicznej. Wskazania są takie, że:
- w przypadku promieniowania o wysokim LET, w którym złożone DSB występują z wysoką częstotliwością, zachodzi niewielka naprawa, co prowadzi do śmierci komórki
Lub
- błędne ponowne łączenie nienaprawialnych końców z innymi wywołanymi promieniowaniem DSB prowadzi do dużych delecji DNA i aberracji chromosomowych .
Podczas gdy wysoka skuteczność w zabijaniu komórek stanowi uzasadnienie dla terapii raka ciężkimi jonami ( terapia hadronowa ), szczątkowe uszkodzenia w komórkach, które przeżyły, mają znaczenie dla karcynogenezy.
Uszkodzenie i mutacja chromosomu
Ciężkie naładowane cząstki są bardzo skuteczne w wytwarzaniu wymian chromosomowych z wartościami RBE przekraczającymi 30 w interfazie (jak zwizualizowano przy użyciu przedwczesnej kondensacji chromosomów) i 10 w mitozie po napromieniowaniu dla energetycznych jonów żelaza (Fe). Szczegółowa zależność RBE vs. LET, którą stwierdzono dla całkowitych wymian, jest podobna do tej z wcześniejszych badań mutacji i transformacji nowotworowej in vitro. Dla wszystkich tych punktów końcowych szczyt RBE wynosi około 100 do 200 keV / μm zanim spadnie przy bardzo wysokim LET. Jednak jakość uszkodzeń chromosomów jest inna, gdy porównuje się ciężkie jony z rzadko występującym promieniowaniem jonizującym. Obserwuje się duże różnice w ekspresji genów między promieniowaniem rentgenowskim a jonami HZE, co odzwierciedla różnice w szlakach odpowiedzi na uszkodzenia. Odnotowano również jakościowe różnice w rodzaju mutacji genów . Nowe techniki wielobarwnego malowania fluorescencyjnego ludzkich chromosomów wyraźnie wykazały, że cząstki α o wysokim LET a jony Fe indukują wiele bardziej złożonych przegrupowań, które ostatecznie doprowadzą do śmierci komórki. W rzeczywistości tylko niewielka część początkowego uszkodzenia jest transdukcją późnego uszkodzenia chromosomów, co zostało również zmierzone w potomstwie ludzkich limfocytów, które były eksponowane z dużo większą częstotliwością w potomstwie komórek, które były wystawione na działanie ciężkich jonów w porównaniu z promieniami gamma.
Niestabilność genomu
Niestabilność genomu zaobserwowano zarówno in vitro, jak i in vivo w potomstwie komórek napromieniowanych ciężkimi jonami w kilku układach modelowych. Szczególnie interesująca jest obecność chromosomów pozbawionych telomerów w potomstwie komórek, które były narażone na działanie ciężkich jonów. Sabatier i in. odkryli, że rearanżacje obejmujące regiony telomerów są związane z niestabilnością chromosomów w ludzkich fibroblastach które występują wiele pokoleń po ekspozycji na przyspieszone ciężkie jony. Dysfunkcja telomerów odgrywa kluczową rolę w inicjowaniu lub podtrzymywaniu niestabilności genomu, co jest głównym krokiem w progresji raka. Zbadano również wpływ indukowany ciężkimi jonami na stabilność telomerów przy użyciu siRNA (mały interferujący kwas rybonukleinowy) dla składników kinazy białkowej zależnej od DNA (DNA-PK) w ludzkich limfoblastach . Wyniki różnicowe uzyskano dla promieni gamma i jąder HZE, przy czym jądra żelaza są znacznie bardziej skuteczne w wytwarzaniu fuzji DSB-telomer po knockdown DNA-PK. Komórki zawierające chromosomy z niedoborem telomerów będą albo starzeć się, albo przechodzą cykle pękania-fuzji-mostka (B/F/B) , promując w ten sposób niestabilność genetyczną. Los normalnych komórek zawierających pojedynczą delecję końcową jest nieznany, ale wykazano, że utrata pojedynczego telomeru w komórkach nowotworowych może skutkować niestabilnością wielu chromosomów. Te ostatnie wyniki sugerują, że niestabilność telomerów może być ważnym wczesnym zdarzeniem na drodze do indukcji raka przez jądra HZE.
Rak i efekty tkankowe
Badania na zwierzętach nie wykazały jednoznacznie, że jądra HZE mają wyższą skuteczność rakotwórczą niż promieniowanie o niskim LET. Liczba badań karcynogenezy u zwierząt z jądrami HZE jest bardzo ograniczona, a wykorzystanie zwierząt podatnych na nowotwory wprowadza do wyników błąd systematyczny. Względne czynniki skuteczności biologicznej porównujące promieniowanie gamma z jonami HZE mierzono u myszy lub szczurów w przypadku nowotworów skóry i guza Hardera lub gruczołu piersiowego, osiągając wartości tak wysokie, jak 25 do 50 przy niskich dawkach. Jednak ryzyko i szkodliwość raka nie zostaną w pełni scharakteryzowane, dopóki nie zostanie odpowiednio opisany związek między jakością promieniowania a opóźnieniem, w którym guzy pojawiają się wcześniej po napromieniowaniu wysokim LET. Wcześniejsze opóźnienie i rosnąca skuteczność, która jest spowodowana jonami HZE, które są podobne do tych we wcześniejszych badaniach z neutronami, wraz z brakiem odpowiedzi promieni gamma, który jest widoczny w wielu badaniach z niskimi dawkami, sugeruje, że stosowane koncepcje skalowania w obecnych podejściach do oceny ryzyka nie są w stanie opisać istotnych skutków jakościowych, a względne czynniki skuteczności biologicznej mogą być w zasadzie niedefiniowalne lub błędne.
| Model nowotworu | Punkt końcowy | typu HZE | Odniesienie |
|---|---|---|---|
| Myszy (B6CF1) | Skracanie życia | C, Ar, Fe | Ainswortha (1986) |
| Myszy (B6CH1) | Gruczoł Hardera | On, C, Ar, Fe | Fry i in. (1985) |
| Myszy (B6CH1) | Gruczoł Hardera | On, Ne, Fe, Nb | Alpena i in. (1993) |
| Szczur (Sprague-Dawley) | Nowotwory skóry | Ne, Ar, Fe | Oparzenia (1992) |
| Szczur (Sprague-Dawley) | Guzy sutka | Fe | Dicello i in. (2004) |
|
Myszy (zwierzęta przenoszące raka (CBA)) |
Białaczka, nowotwory wątroby | Fe, p, Si | Ulrich, w przygotowaniu |
W ostatnich badaniach dyskutowano o względnym znaczeniu uszkodzeń DNA i mutacji lub przebudowy macierzy pozakomórkowej oraz innych efektów niezwiązanych z celem jako inicjatorów karcynogenezy. Efekty tkankowe, które są niezależne od uszkodzeń DNA i które były związane z inicjacją lub progresją raka, obejmują niestabilność genomową, przebudowę macierzy pozakomórkowej, uporczywe zapalenie i uszkodzenia oksydacyjne . Inne badania badają możliwe związki między promieniowaniem a aktywacją uśpionych guzów i modulacją angiogenezy .
Tak zwane efekty obserwatora lub efekty nieukierunkowane mogą mieć ogromne konsekwencje dla eksploracji kosmosu. Nieukierunkowane efekty mogą prowadzić do ponadliniowej krzywej dawka-odpowiedź przy niskich dawkach, być może zmniejszając skuteczność osłony statku kosmicznego; ale może również zapewniać ochronę poprzez usuwanie uszkodzonych komórek z organizmu. Oba efekty podważają założenie konwencjonalnego liniowego bezprogowego modelu ryzyka, które jest obecnie stosowane w ochronie radiologicznej na Ziemi iw kosmosie. Efekty te sugerują również ważne cele dla biologicznych środków zaradczych, które prawdopodobnie będą bardziej skuteczne niż środki zaradcze ukierunkowane na uszkodzenie DNA.
Wyniki w tkankach sugerują, że różnice w odpowiedzi biologicznej między wysokim i niskim LET różnią się w zależności od rozważanego kontekstu modelu (tj. 2D vs. 3D vs. zwierzę). W wyniku wielu rodzajów cząstek, energii i dawek, które są przedmiotem zainteresowania w kosmosie, szeroko zakrojone eksperymenty na zwierzętach były w przeszłości zabronione ze względu na koszty. Ostatnio jednak badania trójwymiarowej kokultury ludzkiej okazują się skuteczną metodą badania ryzyka raka w bardziej realistycznym kontekście.
Ten artykuł zawiera materiały należące do domeny publicznej z Human Health and Performance Risks of Space Exploration Missions (PDF) . Narodowa Administracja Aeronautyki i Przestrzeni Kosmicznej . (NASA SP-2009-3405, s. 141-144).