Dynamiczna chemia kombinatoryczna

Terminologia stosowana w dziedzinie Dynamicznej Chemii Kombinatorycznej (DCC) i Konstytucyjnej Chemii Dynamicznej (CDC).

dynamiczna chemia kombinatoryczna ( DCC ); znana również jako konstytucyjna chemia dynamiczna ( CDC ) jest metodą generowania nowych cząsteczek powstałych w wyniku odwracalnej reakcji prostych cegiełek budulcowych pod kontrolą termodynamiczną . Biblioteka ^{[ wymagane dalsze wyjaśnienia ]} tych odwracalnie konwertujących bloków konstrukcyjnych nazywana jest dynamiczną biblioteką kombinatoryczną ( DCL ). Wszystkie składniki DCL są w równowadze , a ich rozkład zależy od ich stabilności termodynamicznej w DCL. Wzajemna konwersja tych bloków budulcowych może obejmować interakcje kowalencyjne lub niekowalencyjne . Kiedy DCL jest wystawiony na działanie czynników zewnętrznych (takich jak białka lub kwasy nukleinowe ), równowaga przesuwa się, a te składniki, które wchodzą w interakcję z wpływem zewnętrznym, są stabilizowane i wzmacniane , co pozwala na utworzenie większej ilości związku aktywnego.

Historia

Wczesny przykład dynamicznej chemii kombinatorycznej w syntezie organicznej. Sanders i in. wykorzystali DCC do wytworzenia makrocykli pochodzących ze steroidów, zdolnych do wzajemnej konwersji przez transestryfikację.

Zgodnie z nowoczesną definicją dynamiczna chemia kombinatoryczna jest ogólnie uważana za metodę ułatwiania generowania nowych związków chemicznych poprzez odwracalne wiązanie prostych elementów budulcowych, pod kontrolą termodynamiczną. Wiadomo, że ta zasada umożliwia wybór najbardziej stabilnego termodynamicznie produktu z równoważącej mieszaniny wielu składników, co jest koncepcją powszechnie stosowaną w chemii syntetycznej do kierowania kontrolą selektywności reakcji. Chociaż podejście to było prawdopodobnie wykorzystywane w pracach Fischera i Wernera już w XIX wieku, ich odpowiednie badania chemii węglowodanów i koordynacyjnej ograniczały się do podstawowych spekulacji, wymagających racjonalności współczesnej termodynamiki. Dopiero gdy chemia supramolekularna ujawniła wczesne koncepcje rozpoznawania molekularnego, komplementarności i samoorganizacji, chemicy mogli zacząć stosować strategie racjonalnego projektowania i syntezy celów makrocząsteczkowych. Koncepcja syntezy matrycy była dalej rozwijana i racjonalizowana dzięki pionierskiej pracy Buscha w latach 60. XX wieku, która jasno określiła rolę matrycy jonów metali w stabilizowaniu pożądanego produktu „termodynamicznego”, umożliwiając jego wyizolowanie ze złożonej mieszaniny równoważącej. Chociaż praca Buscha pomogła ustalić metodę szablonową jako potężną drogę syntezy do stabilnych struktur makrocyklicznych, podejście to pozostawało wyłącznie w domenie chemii nieorganicznej do wczesnych lat 90., kiedy Sanders i in. jako pierwszy zaproponował koncepcję dynamicznej chemii kombinatorycznej. Ich praca łączyła szablony termodynamiczne w tandemie z chemią kombinatoryczną, aby wygenerować zespół złożonych makrocykli porfiryny i iminy przy użyciu skromnego wyboru prostych elementów budulcowych.

Następnie Sanders opracował tę wczesną manifestację dynamicznej chemii kombinatorycznej jako strategię syntezy organicznej; pierwszym przykładem jest kontrolowana termodynamicznie makrolaktonizacja oligocholanów w celu złożenia cyklicznych makrocykli pochodzących od steroidów zdolnych do wzajemnej konwersji poprzez wymianę składników. Wczesne prace Sandersa i in. zastosowali transestryfikację do wygenerowania dynamicznych bibliotek kombinatorycznych. Z perspektywy czasu niefortunnie wybrano estry do pośredniczenia w wymianie składników, ponieważ procesy transestryfikacji są z natury powolne i wymagają intensywnych warunków bezwodnych. Jednak ich późniejsze badania wykazały, że zarówno wiązania kowalencyjne disiarczkowe, jak i hydrazonowe wykazują skuteczne procesy wymiany składników, a zatem stanowią niezawodny sposób generowania dynamicznych bibliotek kombinatorycznych zdolnych do szablonowania termodynamicznego. Ta chemia stanowi obecnie podstawę wielu badań w rozwijającej się dziedzinie dynamicznej chemii kowalencyjnej, aw ostatnich latach stała się potężnym narzędziem do odkrywania receptorów molekularnych.

Ukierunkowane na białko

Jednym z kluczowych osiągnięć w dziedzinie DCC jest wykorzystanie białek (lub innych biologicznych makrocząsteczek , takich jak kwasy nukleinowe ) do wpływania na ewolucję i generowanie składników w DCL. DCC ukierunkowane na białka zapewnia sposób generowania, identyfikowania i oceniania nowych ligandów białkowych , a zatem ma ogromny potencjał w obszarach hamowania enzymów i odkrywania leków .

Schemat ilustrujący teorię ukierunkowanej na białka dynamicznej chemii kombinatorycznej (DCC).

Odwracalne reakcje kowalencyjne

Typy odwracalnych reakcji kowalencyjnych, które znalazły zastosowanie w ukierunkowanej na białka dynamicznej chemii kombinatorycznej (DCC).

Rozwój DCC ukierunkowanego na białka nie był prosty, ponieważ stosowane odwracalne reakcje muszą zachodzić w roztworze wodnym o biologicznym pH i temperaturze , a składniki DCL muszą być kompatybilne z białkami .

Zaproponowano i/lub zastosowano kilka odwracalnych reakcji w DCC ukierunkowanym na białka. Obejmowały one tworzenie estrów boronianowych, wymianę diselenidów z disiarczkami, tworzenie disiarczków, tworzenie hemitiolacetalu, tworzenie hydrazonu, tworzenie iminy i wymianę tiol-enon.

Wstępnie zrównoważony DCL

W przypadku reakcji odwracalnych, które nie zachodzą w buforach wodnych , można zastosować metodę wstępnej równowagi DCC. DCL początkowo generowano (lub wstępnie równoważono) w rozpuszczalniku organicznym , a następnie rozcieńczano w wodnym buforze zawierającym docelowe białko do selekcji. Zaproponowano lub zastosowano odwracalne reakcje organiczne , w tym reakcje Dielsa-Aldera i metatezy krzyżowej alkenów , lub zastosowano je do DCC kierowanego na białka przy użyciu tej metody.

Odwracalne reakcje niekowalencyjne

Odwracalne reakcje niekowalencyjne , takie jak koordynacja metal - ligand , zostały również zastosowane w DCC ukierunkowanym na białka. Strategia ta jest przydatna do badania optymalnej stereochemii liganda z miejscem wiązania docelowego białka .

Reakcje odwracalne katalizowane przez enzymy

Odwracalne reakcje katalizowane przez enzymy, takie jak reakcje tworzenia / hydrolizy wiązań amidowych katalizowanych proteazą i reakcje aldolowe katalizowane aldolazą , zostały również zastosowane w DCC ukierunkowanym na białka.

Metody analityczne

System DCC ukierunkowany na białka musi być podatny na skuteczne badania przesiewowe. Do analizy DCL ukierunkowanego na białka zastosowano kilka technik analitycznych. Obejmują one HPLC , spektrometrię mas , spektroskopię NMR i krystalografię rentgenowską .

Podejście wielobiałkowe

Chociaż większość zastosowań DCC ukierunkowanego na białka do tej pory obejmowała użycie pojedynczego białka w DCL, możliwa jest identyfikacja ligandów białkowych przy użyciu wielu białek jednocześnie, o ile dostępna jest odpowiednia technika analityczna do wykrywania rodzajów białek, które oddziałują z komponenty DCL. Podejście to można zastosować do identyfikacji specyficznych inhibitorów lub inhibitorów enzymów o szerokim spektrum działania.

Inne aplikacje

DCC jest przydatne w identyfikowaniu cząsteczek o nietypowych właściwościach wiązania i zapewnia syntetyczne drogi prowadzące do złożonych cząsteczek, które nie są łatwo dostępne w inny sposób. Należą do nich inteligentne materiały , foldamery , samoorganizujące się cząsteczki o zazębiającej się architekturze oraz nowe miękkie materiały . W artykule koncepcyjnym zaproponowano zastosowanie DCC do wykrywania lotnych związków bioaktywnych , tj. wzmacniania i wykrywania zapachu . Ostatnio DCC wykorzystano również do badania abiotycznego pochodzenia życia .

Zobacz też

Linki zewnętrzne