Dystonia miokloniczna
| Dystonia miokloniczna |
|---|
Dystonia miokloniczna lub zespół dystonii mioklonicznej to rzadkie zaburzenie ruchowe, które wywołuje spontaniczne skurcze mięśni powodujące nieprawidłową postawę. Częstość występowania dystonii mioklonicznej nie została zgłoszona, jednak zaburzenie to należy do zaburzeń ruchowych, które dotykają tysiące osób na całym świecie. Dystonia miokloniczna wynika z mutacji w SGCE kodującym integralne białko błonowe występujące zarówno w neuronach, jak i włóknach mięśniowych. Osoby cierpiące na tę chorobę wykazują objawy szybkich, szarpanych ruchów kończyn górnych ( mioklonie ), a także zniekształcenia orientacji ciała na skutek jednoczesnej aktywacji mięśni agonistycznych i antagonistycznych ( dystonia ).
Dystonia miokloniczna jest spowodowana mutacjami powodującymi utratę funkcji w genie epsilon sarkoglikanu (SGCE). Choroba jest dziedziczona w sposób dominujący, jednak SGCE jest genem imprintowanym, więc wyrażany jest tylko allel ojcowski. Dlatego dzieci cierpiące na tę chorobę dziedziczą mutację po ojcu. Jeśli zmutowany allel jest odziedziczony po matce, dziecko prawdopodobnie nie będzie wykazywać objawów.
Chociaż nie znaleziono lekarstwa na dystonię mioklonie, opcje leczenia są dostępne dla osób cierpiących na tę chorobę. Etanol często dobrze łagodzi objawy, dlatego zespół ten jest również nazywany „dystonią reagującą na alkohol”. Alkohol można zastąpić benzodiazepinami , takimi jak klonazepam , które działają według tego samego mechanizmu. Głęboka stymulacja mózgu (DBS) to kolejna realna opcja, która może złagodzić objawy bez niepożądanych skutków ubocznych leków i okazała się skuteczna w leczeniu innych zaburzeń ruchowych.
Symptomy i objawy
Dystonia mioklonie charakteryzuje się dwoma podstawowymi cechami: mioklonie i dystonia . Dla większości osób z dystonią mioklonie mioklonie są często główną i najbardziej upośledzającą cechą w porównaniu z dystonią. Objawy dystonii mioklonie różnią się znacznie pod względem nasilenia.
mioklonie
Mioklonie charakteryzują się szybkimi skurczami, które dotyczą górnej części ciała, w tym szyi, tułowia i ramion, ale mogą również dotyczyć nóg. Ruchy te są stymulowane przez różne czynniki, w tym stres, hałas, kofeinę i bodźce fizyczne. Mioklonie można scharakteryzować na wiele sposobów, w tym na podstawie neurologicznej, aktywności mięśniowej i bodźców. Mioklonie mogą być dodatnie lub ujemne; pozytywne mioklonie wynikają z krótkich zrywów aktywności mięśni, a ujemne mioklonie pojawiają się, gdy brakuje jakiejkolwiek aktywności mięśni. Mioklonie są zwykle klasyfikowane fizjologicznie, aby zoptymalizować leczenie. Mioklonie są prekursorem dystonii mioklonicznej i najczęściej rozpoczynają się w dzieciństwie lub w okresie dojrzewania.
Mioklonie są klasyfikowane jako korowe, podkorowe, obwodowe lub rdzeniowe. Mioklonie korowe są najczęstszą z tych czterech i dotyczą kończyn górnych i twarzy. Dystonia miokloniczna została scharakteryzowana jako pochodzenie podkorowe, w szczególności mioklonie niesegmentowane lub mioklonie pnia mózgu. Objawy objęte tą klasyfikacją obejmują reakcję przestrachu i mioklonie odruchu siatkowatego. Nagłe bodźce, takie jak hałas lub dotyk w obszarach wokół głowy lub klatki piersiowej, wywołują reakcję zaskoczenia, która przeniesie się w górę pnia mózgu i w dół rdzenia kręgowego, powodując ruchy podobne do szarpnięć. Hiperekpleksja to wzmożona reakcja pnia mózgu, w której osoba dotknięta chorobą będzie nadal wywoływać tę samą reakcję na powtarzające się bodźce. W przeciwieństwie do tego mioklonie odruchowe siateczkowate pojawiają się spontanicznie w odpowiedzi na bodźce stosowane w dystalnych kończynach. Mioklonie rdzeniowe są spowodowane defektami organizacji lub połączeń kręgosłupa, a mioklonie obwodowe mają objawy rytmicznych szarpnięć wywołanych przez neuron – najczęstszym z nich jest połowiczy skurcz twarzy .
Dystonia
Dystonia jest odpowiedzią na jednoczesne skurcze mięśni agonistów i antagonistów postrzegane jako skręcanie i wykrzywianie, które wpływają na postawę i postawę. Inne objawy mogą obejmować drżenie i skurcze mięśni spowodowane różnymi interakcjami mięśni, skurczami i ruchami. Dystonia może być pierwotna lub wtórna, przy czym ta druga jest bardziej powszechna. Dystonia pierwotna lub „czysta” dystonia ma wyłącznie pochodzenie fizjologiczne. Dystonia wtórna ma wiele przyczyn: fizjologiczne, patologiczne lub neurologiczne.
Dystonia miokloniczna
Dystonia mioklonie obejmuje szybkie skurcze mioklonii wraz z nieprawidłowymi postawami sklasyfikowanymi jako dystonia, a także problemy neurologiczne i psychiatryczne. Choroba ta zwykle rozpoczyna się w dzieciństwie objawami mioklonii i lekkiej dystonii, najczęściej dystonii szyjnej lub skurczu pisarza . Objawy dystonii zwykle nie nasilają się w trakcie choroby i rzadko są jedynym towarzyszącym objawem, podczas gdy objawy mioklonie mogą się nasilić. Problemy psychiczne są diagnozowane klinicznie z wyżej wymienionymi objawami i obejmują depresję, lęk, zaburzenia osobowości i uzależnienia. Zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne jest związane z dystonią miokloniczną, ponieważ w różnych badaniach stwierdzono, że oba mają podobieństwo na chromosomie 7.
Objawy neurologiczne są stosunkowo częste u osób z dystonią miokloniczną. Wszelkie nieprawidłowości neurologiczne zwykle nie występują u osób dotkniętych chorobą w młodym wieku. Przeprowadzono testy neurologiczne w celu określenia pochodzenia tych objawów i zidentyfikowano wiele części mózgu, w tym pień mózgu, korę nową, bladość i wzgórze. Powodują one różne skutki u osób, u których zdiagnozowano dystonię miokloniczną, w tym zmiany postawy i drżenie, a bardzo rzadko demencję i ataksję .
Przyczyna
Większość przypadków dystonii mioklonicznej jest wynikiem mutacji w genie epsilon sarkoglikanu ( SGCE ). Gen ten znajduje się na chromosomie 7, a jego specyficzna lokalizacja cytogenna to 7q21.3. Gen SGCE o wielkości 70 985 pz koduje białko epsilon (ε)-sarkoglikan. Pięć białek tworzących rodzinę sarkoglikanów działa jako integralne białka błonowe, które zakotwiczają cytoszkielet komórek w macierzy pozakomórkowej . Epsilon sarkoglikan jest białkiem błonowym, które można znaleźć w wątrobie, płucach, nerkach i śledzionie, ale jest najbardziej rozpowszechniony w komórkach mięśniowych i nerwowych. Jego rozpowszechnienie zarówno we włóknach mięśniowych, jak iw synapsach neuronów sugeruje, dlaczego objawy zarówno mioklonii, jak i dystonii pojawiają się z powodu nieprawidłowo funkcjonującego białka. Recesywne mutacje w innych sarkoglikanach również skutkują zaburzeniami mięśniowymi, co dodatkowo potwierdza, że mutacje w genie SGCE powodują dystonię miokloniczną.
Sam sarkoglikan epsilon jest częścią kompleksu białek związanych z dystrofiną (DAP), który wiąże sarkolemę komórek mięśniowych z zewnątrzkomórkową tkanką łączną. Celem jest zmniejszenie siły mechanicznej działającej na sarkolemę w wyniku skurczu mięśnia. Oprócz dystonii mioklonicznej problemy związane z dysfunkcyjnym kompleksem DAP obejmują dystrofię mięśniową Duchenne'a .
Uważa się, że ponad 65 mutacji genu SGCE powoduje dystonię miokloniczną. Większość mutacji prowadzi do skróconego produktu białkowego, który powoduje utratę funkcji białka sarkoglikanu epsilon. Dysfunkcyjne białko jest ostatecznie przetwarzane przez komórkę poprzez degradację, w której pośredniczy proteasom , co powoduje znaczne niedobory integralnego białka błonowego zarówno w neuronach, jak i włóknach mięśniowych.
Zmutowany allel jest dziedziczony w sposób dominujący - to znaczy, że mutacja może zostać odziedziczona, jeśli jeden z rodziców ma ten allel. Jednak imprinting genomowy zachodzi na allelu matki, więc wyrażany jest tylko allel ojca. Dlatego odziedziczenie zmutowanego, ojcowskiego allelu genu SGCE spowoduje ekspresję dysfunkcyjnego białka sarkoglikanu epsilon. Potomstwo nie będzie wytwarzać zmutowanego produktu białkowego w 95% przypadków, gdy matka przekazuje mutację w genie SGCE.
Chociaż mutacje genu SGCE są główną przyczyną dystonii mioklonicznej, zdarzały się osobne przypadki, w których osoby i rodziny miały objawy podobne do dystonii mioklonicznej, ale brakowało mutacji w tym miejscu. Delecje par zasad genu DYT1, mutacje zmiany sensu w genie DRD2, matczyna disomia jednorodzicielska i sprzężenie chromosomu 18 były związane w rzadkich przypadkach z dystonią miokloniczną, w której gen SGCE pozostaje niezmieniony.
Leczenie
Do chwili obecnej nie ma jednej, uniwersalnej metody leczenia dystonii mioklonicznej. Istnieje jednak kilka metod leczenia, które okazały się skuteczne w zmniejszaniu objawów związanych z zespołem.
Leki
Wiele leków stosowanych w leczeniu dystonii mioklonicznej nie ma znaczącego wpływu pojedynczo, ale w połączeniu może działać na różne mechanizmy mózgowe, aby jak najlepiej złagodzić objawy. Zastosowana metoda leczenia zależy od nasilenia objawów występujących u danej osoby oraz od tego, czy znana jest przyczyna zespołu.
Benzodiazepiny
Benzodiazepiny, takie jak klonazepam , łagodzą drżenie spowodowane aspektem mioklonicznym tego zespołu, wiążąc się allosterycznie z receptorami jonotropowymi GABA A , powodując napływ jonów chlorkowych, które wywołują efekt hamujący, który może uspokoić szarpnięcia miokloniczne.
Leki przeciwpadaczkowe
Leki przeciwpadaczkowe, takie jak walproinian , muszą oddziaływać na receptory GABA i manipulować przewodnictwem jonowym, aby zmniejszyć drżenie i skurcze w dystonii mioklonicznej. Neurony GABA, które szybko odpalają i wpływają na korę ruchową, są blokowane przez leki przeciwpadaczkowe oprócz zmian stężenia sodu i wapnia, które mogą pobudzać neuron. Różne leki przeciwpadaczkowe różnią się pod względem skuteczności do kontrolowania przewodnictwa jonowego, a u niektórych pacjentów mogą również powodować napady padaczkowe lub objawy mioklonie. Innym stosowanym środkiem jest zonisamid .
Leki antycholinergiczne
Leki przeciwcholinergiczne, takie jak benzatropina, łagodzą objawy dystonii poprzez blokowanie aktywności acetylocholiny. Acetylocholina jest zaangażowana w patofizjologię dystonii w obrębie zwojów podstawy mózgu, chociaż jej dokładna rola nie została ustalona. Acetylocholina jest zaangażowana w szlaki dopaminy i glutaminianu w zwojach podstawy mózgu, oprócz presynaptycznych receptorów muskarynowych, które biorą udział w kontroli motorycznej. Acetylocholina jest zwykle nadaktywna u pacjentów z dystonią, a zablokowanie tego neuroprzekaźnika zmniejszyłoby skrzywienie górnej części ciała, ale może powodować skutki uboczne w postaci senności, dezorientacji i problemów z pamięcią u dorosłych.
Toksyna botulinowa
z toksyny botulinowej działają również na acetylocholinę, zmniejszając objawy dystonii. Neurotoksyna jest aktywna w zakończeniach presynaptycznych i blokuje egzocytozę acetylocholiny do szczeliny synaptycznej, co zmniejsza aktywność mięśni. Botulinum może również odgrywać rolę w hamowaniu glutaminianu i zmianie ruchu mięśni. Badania wykazały również możliwy transport aksonalny tej neurotoksyny, jak również jej działanie przeciwbólowe bez wpływu na nadaktywne ruchy mięśni u pacjentów z dystonią miokloniczną.
Alkohol
Stwierdzono również, że spożywanie alkoholu jest skutecznym środkiem do tymczasowego łagodzenia nasilenia drżenia związanego z dystonią miokloniczną. Alkohol powoduje wzrost transmisji GABA między interneuronami a komórkami Purkinjego. To z kolei zmniejsza transmisję glutaminianu w synapsach komórek ziarnistych-komórek Purkinjego, co zmniejsza ruchy mięśni. To leczenie tylko łagodzi siłę drżenia na krótki czas i nie zmienia częstotliwości występowania drżenia. Lekarze informują pacjentów o zagrożeniach związanych ze spożywaniem alkoholu w dystonii mioklonicznej ze względu na dużą podatność na nadmierne spożywanie alkoholu i uzależnienie. Samo zaburzenie związane z używaniem alkoholu powoduje drżenie rąk i degenerację komórek Purkinjego i innych części kory mózgowej, przeciwdziałając pierwotnemu efektowi korygującemu alkoholu.
Głęboka stymulacja mózgu
głęboka stymulacja mózgu (DBS) jest skutecznym i bezpiecznym sposobem leczenia pacjentów z dystonią miokloniczną, których ciężkie i wyniszczające objawy są oporne na leczenie farmakologiczne. Stymulacja elektryczna w mózgu jest powszechnym sposobem leczenia wielu zaburzeń ruchowych ze względu na zdolność pobudzania lub hamowania neuronów w mózgu. Pacjenci z głęboką stymulacją mózgu mają elektrody włożone do mózgu, a następnie wysyłany jest sygnał elektryczny z zewnętrznego źródła w celu wywołania odpowiedzi. Częstotliwość i intensywność tego sygnału można zmieniać, aby monitorować wpływ na aktywność neuronów za pomocą zapisów napięcia lub neuroobrazowania, np. funkcjonalne MRI . Zmieniając położenie elektrod w różnych obszarach lub zmieniając rozmiar lub czas bodźca, można zaobserwować różne efekty u pacjenta w zależności od pochodzenia zaburzenia.
W jednym badaniu pięciu pacjentów z genetycznie uwarunkowanym niedoborem białka sarkoglikanu epsilon przeszło głęboką stymulację bladości wewnętrznej mózgu. Ruch i objawy niesprawności każdego pacjenta oceniano przed i po leczeniu za pomocą Skali Oceny Dystonii Burke-Fahn-Marsden i Zunifikowanej Skali Oceny Mioklonii. Po zakończeniu operacji objawy mioklonii i dystonii zmniejszyły się o 70%, bez doniesień o niekorzystnych skutkach ubocznych. Dlatego wykazano, że głęboka stymulacja mózgu skutecznie poprawia zarówno mioklonie, jak i dystonię, w przeciwieństwie do wielu terapii lekowych, które mogą poprawić jedną lub drugą.
W innych badaniach zbadano wpływ DBS zarówno na jądro brzuszno-pośrednie wzgórza , Vim, jak i gałkę bladą wewnętrzną , GPi. Po głębokiej stymulacji mózgu GPi i Vim, wynik niepełnosprawności w Unified Myoclonus Rating Scale poprawił się o 61-66%. Ponadto wynik w skali oceny dystomii poprawił się o 45-48%. Chociaż nie było znaczącej różnicy w poprawie między stymulacją GPi-Vim a stymulacją GPi, stymulacja GPi-Vim była znacznie bardziej skuteczna niż sama głęboka stymulacja mózgu Vim. Ogólnie rzecz biorąc, głęboka stymulacja mózgu wydaje się obiecująca jako realne leczenie dystonii mioklonicznej.
Chociaż mioklonie i dystonia występują u pacjentów z dystonią miokloniczną, optymalne leczenie dystonii mioklonicznej różni się od leczenia samych mioklonii lub dystonii. Mioklonie poprawiły się znacznie bardziej niż dystonia, gdy zastosowano głęboką stymulację mózgu. Ponadto mioklonie poprawiły się niezależnie od tego, czy zastosowano głęboką stymulację mózgu do GPi czy Vima. Jednak stymulacja GPi była bardziej skuteczna w zmniejszaniu objawów dystonii niż stymulacja Vimem.