Hiperekpleksja
| Hiperekpleksja | |
|---|---|
| Inne nazwy | Przesadne zaskoczenie, przesadna reakcja zaskoczenia , choroba zaskoczenia |
 | |
| Mutacje podjednostki alfa-1 receptora glicyny neuroreceptora (GLRA1) mogą powodować hiperekleksję. | |
| Wymowa |
|
| Specjalność | Neurologia , genetyka |
| Objawy | Zwiększona reakcja przestrachu na nagłą stymulację słuchową, wzrokową lub dotykową |
| Komplikacje | Zwiększone spożycie alkoholu i narkotyków |
| Czas trwania | Chroniczny |
| Powoduje | Mutacja genu GLRA1 , genu GLRB , genu SLC6A5 , genu sprzężonego z chromosomem X ( ARHGEF9 ) lub genu GPHN |
| Diagnostyka różnicowa | Syndrom skaczących Francuzów z Maine |
| Lek | Klonazepam lub fenobarbital , karbamazepina , 5- hydroksytryptofan , fenytoina , walproinian sodu , diazepam lub piracetam |
| Częstotliwość | 1 na 40 000 |
Hyperekplexia ( / , klasycznie ˌ h aɪ . p ər . ɛ k p l ɛ k . s ja ə / ; „przesadne zaskoczenie”) jest bardzo rzadkim zaburzeniem neurologicznym charakteryzującym się wyraźnymi reakcjami zaskoczenia na bodźce dotykowe lub akustyczne i wzmożonym napięciem . Hipertonia może być głównie tułowia , osłabione podczas snu i mniej widoczne po roku życia.
Klasyczna hiperekpleksja jest spowodowana mutacjami genetycznymi w wielu różnych genach, z których wszystkie odgrywają ważną rolę w neurotransmisji glicyny . Glicyna jest wykorzystywana przez ośrodkowy układ nerwowy jako hamujący neuroprzekaźnik. Hiperekpleksja jest ogólnie klasyfikowana jako choroba genetyczna , ale niektóre zaburzenia mogą naśladować przesadne zaskoczenie hiperekpleksji.
Symptomy i objawy
Trzy główne objawy hiperekpleksji to uogólniona sztywność, nadmierne zaskoczenie rozpoczynające się przy urodzeniu i nocne mioklonie . Osoby dotknięte chorobą są w pełni świadome podczas epizodów sztywności, które polegają na wymuszonym zamknięciu oczu i wyprostowaniu kończyn, po których następuje okres uogólnionej sztywności i czasami niekontrolowanego upadku. Początkowo chorobę podzielono na postać „główną” i „podrzędną”, przy czym postać podrzędna charakteryzowała się nadmiernym odruchem przestrachu, ale brakiem sztywności. Istnieją tylko genetyczne dowody na istnienie głównej formy.
Inne oznaki i objawy hiperekpleksji mogą obejmować epizodyczny bezdech noworodkowy , nadmierny ruch podczas snu i odruch cofania głowy. Związek z niektórymi przypadkami nagłej śmierci niemowląt pozostaje kontrowersyjny.
Genetyka
Wiadomo, że hiperekpleksja jest spowodowana przez różne geny, kodujące zarówno białka pre-, jak i postsynaptyczne. Wyświetlane objawy, a także formy dziedziczenia różnią się w zależności od tego, który gen jest dotknięty. [ potrzebne źródło ]
GLRA1
Pierwszym genem jednoznacznie powiązanym z hiperekpleksją był GLRA1 . Gen GLRA1 koduje podjednostkę alfa-1 receptora glicyny, która wraz z podjednostką beta receptora glicyny tworzy synaptyczne receptory glicyny. Hamujące receptory glicynowe to kanały chlorkowe bramkowane ligandem, które ułatwiają szybkie reakcje w pniu mózgu i rdzeniu kręgowym. Homomeryczne receptory glicyny złożone wyłącznie z podjednostek alfa-1 wykazują normalną elektrofizjologię kanału jonowego, ale nie są sekwestrowane w połączeniu synaptycznym. Natywne receptory glicyny mają zatem być heteromerami podjednostek alfa-1 i beta, w stosunku 3:2 lub 2:3.
Uważa się, że w tych heteromerach podjednostki alfa-1 wiążą glicynę i przechodzą zmianę konformacyjną, indukując zmianę konformacyjną w pentamerze, powodując otwarcie kanału jonowego. Chociaż autosomalne dominujące , opisano co najmniej tyle samo przypadków dziedziczenia autosomalnego recesywnego . Jak dotąd ogólną zasadą jest, że mutacje powodujące strukturalnie prawidłowe białka, które nie mogą wiązać glicyny lub nie mogą prawidłowo przejść wymaganej zmiany konformacyjnej, będą skutkowały dominującą postacią choroby, podczas gdy mutacje skutkujące skróconymi lub dziko zniekształconymi podjednostkami, których nie można zintegrować z białko receptora spowoduje powstanie formy recesywnej.
GLRB
Gen GLRB koduje podjednostkę beta receptora glicyny. Homomeryczne receptory glicyny złożone z podjednostek beta nie otwierają się w odpowiedzi na stymulację glicyną, jednak podjednostka beta jest niezbędna do prawidłowej lokalizacji receptora poprzez interakcje z gefiryną, co skutkuje skupieniem receptorów w szczelinie synaptycznej. W związku z tym defekty w genie GLRB wykazują dziedziczenie autosomalne recesywne.
SLC6A5
Gen SLC6A5 koduje transporter GlyT2 , neuronalny presynaptyczny transporter wychwytu zwrotnego glicyny. W porównaniu z transporterem GlyT1, występującym głównie w komórkach glejowych , GlyT2 pomaga utrzymać wysokie stężenie glicyny w zakończeniach aksonu neuronów glicynergicznych. Mutacje genu SLC6A5 są związane z hiperekpleksją w sposób autosomalny recesywny. Przypuszcza się, że defekty w obrębie tego genu wpływają albo na włączanie transportera do błony komórkowej, albo na jego powinowactwo do transportowanych przez niego cząsteczek: jonów sodu, jonów chlorkowych i glicyny. Każde z tych działań drastycznie zmniejszyłoby zdolność komórki presynaptycznej do wytwarzania wysokich pęcherzykowych stężeń glicyny niezbędnych do prawidłowego przekaźnictwa nerwowego glicyny. GPHN i ARHGEF9 są często umieszczane na listach genetycznych przyczyn hiperekpleksji - ale w rzeczywistości wytwarzają znacznie bardziej złożony fenotyp, bardzo różny od klasycznej hiperekpleksji. Jako takie nie są już uważane za geny sprawcze. [ potrzebne źródło ]
GPHN
Gefiryna , integralne białko błonowe, które uważa się za koordynujące receptory glicyny, jest kodowane przez gen GPHN. Heterozygotyczną mutację w tym genie zidentyfikowano w sporadycznym przypadku hiperekpleksji, chociaż dane eksperymentalne nie są rozstrzygające, czy mutacja jest patogenna . Gefiryna jest niezbędna do grupowania receptorów glicyny w połączeniach synaptycznych poprzez swoje działanie wiążące zarówno podjednostkę beta receptora glicyny, jak i wewnętrzne struktury mikrotubul komórkowych. Gephyrin pomaga również w grupowaniu GABA receptory w synapsach i synteza kofaktora molibdenu. Ze względu na swój wielofunkcyjny charakter nie zakłada się, że jest powszechnym genetycznym źródłem hiperekpleksji.
ARHGEF9
Wykazano, że defekt w genie kodującym kolibistynę ( ARHGEF9 ) powoduje hiperekpleksję współistniejącą z padaczką. Ponieważ gen ARHGEF9 znajduje się na chromosomie X, gen ten wykazuje dziedziczenie recesywne sprzężone z chromosomem X. Białko kolibistyna odpowiada za właściwe ukierunkowanie gefiryny, co ma kluczowe znaczenie dla prawidłowej lokalizacji receptorów glicyny i GABA. Niedobory funkcji kolobistyny spowodowałyby sztuczny brak receptorów glicyny i GABA w szczelinie synaptycznej.
Diagnoza
Istnieją trzy warunki rozpoznania, czy niemowlę ma dziedziczną hiperekpleksję: jeśli ciało dziecka jest sztywne zaraz po urodzeniu, jeśli nadmiernie reaguje na dźwięki i inne bodźce oraz jeśli po reakcji na bodźce następuje ogólna sztywność gdy dziecko nie jest w stanie wykonywać żadnych dobrowolnych ruchów. Połączenie elektroencefalogramu i elektromiogramu może pomóc zdiagnozować ten stan u pacjentów, którzy nie wykazywali objawów jako dzieci. Elektroencefalogram nie wykaże nieprawidłowej aktywności innej niż skok czuwania lub czujności, podczas gdy elektromiogram pokaże szybkie reakcje mięśniowe i hiperrefleksję. W przeciwnym razie testy genetyczne są jedyną ostateczną diagnozą. MRI i tomografia komputerowa będą normalne, chyba że wystąpią inne warunki.
Leczenie
Najczęściej skutecznym lekiem jest klonazepam , który prowadzi do zwiększenia skuteczności innego neuroprzekaźnika hamującego, GABA. Istnieją niepotwierdzone doniesienia o stosowaniu lewetyracetamu w hiperekpleksji genetycznej i nabytej. Podczas napadów hipertonii i bezdechów kończyny i głowa mogą być zgięte w kierunku tułowia w celu ustąpienia objawów. Nazywa się to manewrem Vigevano na cześć lekarza, który go wynalazł.
Historia
Zaburzenie zostało po raz pierwszy opisane w 1958 roku przez Kirsteina i Silfverskiolda, którzy opisali rodzinę z „napadami padaczkowymi”. W 1962 r. dr. Kok i Bruyn zgłosili niezidentyfikowany zespół dziedziczny, początkowo rozpoczynający się od hipertonii u niemowląt. Później odkryto, że analiza genetyczna tego dużego holenderskiego rodowodu zawiera mutację w genie GLRA1, który był pierwszym genem związanym z hiperekpleksją.