Enamina

Ogólna budowa enaminy

Enamina jest nienasyconym związkiem powstałym w wyniku kondensacji aldehydu lub ketonu z drugorzędową aminą . Enaminy są wszechstronnymi półproduktami.

Kondensacja z wytworzeniem enaminy.

Słowo „enamina” pochodzi od przyrostka en- , używanego jako sufiks alkenu , i korzenia aminy . Można to porównać z enolem , który jest grupą funkcyjną zawierającą zarówno alken ( en- ), jak i alkohol (-ol ) . Enaminy są uważane za azotowe analogi enoli.

Jeśli jednym z podstawników azotu jest atom wodoru, H, jest to tautomeryczna postać iminy . To zwykle przestawi się na iminę; istnieje jednak kilka wyjątków (takich jak anilina ). Tautomeria enamina-imina może być uważana za analogiczną do tautomerii keto-enolu . W obu przypadkach atom wodoru zmienia swoje położenie między heteroatomem (tlenem lub azotem) a drugim atomem węgla.

Enaminy są zarówno dobrymi nukleofilami, jak i dobrymi zasadami. Ich zachowanie jako nukleofilów opartych na węglu wyjaśniono w odniesieniu do następujących struktur rezonansowych.

Tworzenie

Enaminy są nietrwałymi, a zatem chemicznie użytecznymi ugrupowaniami, które można łatwo wytworzyć z dostępnych w handlu odczynników wyjściowych. Powszechną drogą wytwarzania enaminy jest katalizowana kwasem reakcja nukleofilowa związków ketonowych lub aldehydowych zawierających α-wodór z drugorzędowymi aminami. Kataliza kwasowa nie zawsze jest wymagana, jeśli pKa _aH reagującej aminy jest wystarczająco wysokie (na przykład pirolidyna , która ma pKaH _11,26 ). Na2SO4 Jeśli jednak _{wymagana jest kataliza kwasowa}_zarówno pKaH reagującej _{aminy jest niskie,} MgSO4 _w etapie dodawania, jak i odwadniania (zwykłe środki odwadniające obejmują i ) . Aminy pierwszorzędowe zwykle nie są używane do syntezy enamin ze względu na preferencyjne tworzenie bardziej stabilnych termodynamicznie form imin. Samokondensacja metyloketonu jest reakcją uboczną, której można uniknąć poprzez dodanie _TiCl4 do mieszaniny reakcyjnej (działa jako pochłaniacz wody ). Przykład aldehydu reagującego z drugorzędową aminą z wytworzeniem enaminy poprzez karbinoloaminę pokazano poniżej:

Reakcje

alkilowanie

Chociaż enaminy są bardziej nukleofilowe niż ich enolowe odpowiedniki, nadal mogą reagować selektywnie, co czyni je przydatnymi w reakcjach alkilowania. Nukleofil enaminy może atakować haloalkany , tworząc pośrednią sól alkilowaną iminu , która następnie hydrolizuje w celu regeneracji ketonu (materiału wyjściowego w syntezie enaminy). Ta reakcja została zapoczątkowana przez Gilberta Storka i jest czasami określana imieniem jej wynalazcy ( alkilowanie enaminy bociana ). Analogicznie, tę reakcję można zastosować jako skuteczny środek acylowania . W tej reakcji można stosować różne środki alkilujące i acylujące, w tym halogenki benzylowe i allilowe.

acylowanie

W reakcji bardzo podobnej do alkilowania enaminy, enaminy można acylować z wytworzeniem końcowego produktu dikarbonylowego . Materiał wyjściowy enaminy ulega addycji nukleofilowej do halogenków acylu , tworząc pośrednią sól iminiową, która może hydrolizować w obecności kwasu.

metaloenaminy

Mocne zasady, takie jak LiNR2 _, można stosować do deprotonowania imin i tworzenia metaloenamin. Metaloenaminy mogą okazać się przydatne syntetycznie ze względu na ich nukleofilowość (są bardziej nukleofilowe niż enolany). W ten sposób są w stanie lepiej reagować ze słabszymi elektrofilami (na przykład można ich używać do otwierania epoksydów ). Co najważniejsze, reakcje te umożliwiły asymetryczne alkilowanie ketonów poprzez przekształcenie w chiralne pośrednie metaloenaminy.

halogenowanie

Związki β-halogenoimoniowe można syntetyzować w reakcji halogenowania enamin z halogenkami w rozpuszczalniku eteru dietylowego . Hydroliza spowoduje powstanie α-haloketonów. Wykazano, że możliwe jest chlorowanie, bromowanie, a nawet jodowanie. Ogólna reakcja jest pokazana poniżej:

Sprzężenie oksydacyjne

Enaminy można skutecznie sprzęgać krzyżowo z silanami enolowymi poprzez traktowanie azotanem cerowo-amonowym . Reakcje te zostały opisane przez grupę Narasaka w 1975 roku, zapewniając drogę do stabilnych enamin, a także jeden przypadek 1,4-diketonu (pochodzącego z odczynnika morfoliny ). Później wyniki te zostały wykorzystane przez MacMillan przy opracowaniu organokatalizatora , który wykorzystywał substraty Narasaka do enancjoselektywnej produkcji 1,4-dikarbonyli z dobrą wydajnością. Utleniająca dimeryzacja aldehydów w obecności amin przebiega poprzez tworzenie enaminy, po której następuje końcowe pirolu . Ta metoda symetrycznej syntezy pirolu została opracowana w 2010 roku przez grupę Jia jako cenna nowa ścieżka syntezy produktów naturalnych zawierających pirol.

Anulowanie

Chemia enamin została wdrożona w celu wytworzenia enancjoselektywnej wersji annulacji Robinsona w jednym naczyniu . Annulacja Robinsona, opublikowana przez Roberta Robinsona w 1935 r., Jest reakcją katalizowaną zasadą, która łączy keton i keton metylowo-winylowy (powszechnie w skrócie MVK), tworząc skondensowany układ pierścieni cykloheksenonu . Ta reakcja może być katalizowana przez prolinę , aby przejść przez chiralne półprodukty enaminowe, które pozwalają na dobrą stereoselektywność. Jest to ważne zwłaszcza w dziedzinie syntezy produktów naturalnych, np. syntezy ketonu Wielanda-Mieschera – istotnego budulca dla bardziej złożonych biologicznie aktywnych cząsteczek.

Reaktywność

Enaminy działają jak nukleofile, które wymagają mniejszej aktywacji kwasowo-zasadowej do reaktywności niż ich enolanowe odpowiedniki. Wykazano również, że oferują one większą selektywność przy mniejszej liczbie reakcji ubocznych. Istnieje gradient reaktywności między różnymi typami enamin, z większą reaktywnością oferowaną przez enaminy ketonowe niż ich odpowiedniki aldehydowe. Cykliczne enaminy ketonowe podążają za trendem reaktywności, w którym pięcioczłonowy pierścień jest najbardziej reaktywny ze względu na jego maksymalnie płaską konformację przy azocie, zgodnie z trendem 5>8>6>7 (pierścień siedmioczłonowy jest najmniej reaktywny). Tendencja ta została przypisana ilości znaku p na orbicie samotnej pary azotu - wyższy znak p odpowiada większej nukleofilowości, ponieważ orbital p pozwoliłby na darowiznę na orbital alkenu π. Analogicznie, jeśli samotna para N uczestniczy w oddziaływaniach stereoelektronicznych na ugrupowaniu aminowym, samotna para wyskoczy z płaszczyzny (utworzy piramidalizację ) i zagrozi donacji do sąsiedniego wiązania π CC.

Istnieje wiele sposobów modulowania reaktywności enaminy oprócz zmiany sterycznej / elektroniki w centrum azotu, w tym zmiana temperatury, rozpuszczalnika, ilości innych odczynników i rodzaju elektrofilu. Dostrojenie tych parametrów pozwala na preferencyjne tworzenie enamin E/Z, a także wpływa na tworzenie bardziej/mniej podstawionej enaminy z wyjściowego materiału ketonowego.

Zobacz też