Endofenotyp

W epidemiologii genetycznej endofenotyp ( lub fenotyp pośredni ) jest terminem używanym do rozdzielania objawów behawioralnych na bardziej stabilne fenotypy z wyraźnym powiązaniem genetycznym . Postrzegając pojęcie EP jako szczególny przypadek większego zbioru wielowymiarowych modeli genetycznych, które można dopasować przy użyciu obecnie dostępnej metodologii, możliwe jest zmaksymalizowanie jego cennych potencjalnych lekcji dla badań etiologicznych w zaburzeniach psychicznych . Koncepcja została ukuta przez Bernarda Johna i Kennetha R. Lewisa w artykule z 1966 roku, próbującym wyjaśnić geograficzne rozmieszczenie koników polnych . Twierdzili, że szczególnego rozmieszczenia geograficznego nie można wyjaśnić oczywistym i zewnętrznym „ egzofenotypem ” koników polnych, ale zamiast tego należy je wyjaśnić ich mikroskopowym i wewnętrznym „endofenotypem”. Idea endofenotypu reprezentuje wpływ dwóch ważnych prądów konceptualnych w biologii i badania psychologiczne. Do dostrzeżenia endofenotypu, który reprezentuje nieobserwowalną utajoną istotę, której nie można bezpośrednio zaobserwować gołym okiem, wymagana byłaby odpowiednia technologia. W badaniu zaburzeń lękowych i afektywnych popularność zyskała idea endofenotypu.

Kolejnym ważnym zastosowaniem tego terminu była genetyka psychiatryczna , aby wypełnić lukę między prezentacją objawów wysokiego poziomu a zmiennością genetyczną niskiego poziomu, taką jak polimorfizmy pojedynczych nukleotydów . Jest zatem bardziej odpowiedni do bardziej dziedzicznych zaburzeń, takich jak choroba afektywna dwubiegunowa i schizofrenia. Poprzez swój wpływ na wzrost i funkcjonowanie ważnych elementów układu nerwowego, takich jak neurony, układy przekaźnikowe i sieci neuronowe, geny mają wpływ na złożone zachowanie. Dlatego dziedziczne różnice w zdolnościach umysłowych mogą być spowodowane zmianami w kodzie opisującym kształt i działanie podstawowej sieci neuronowej. Uważa się, że jednym ze znaczących przejawów tej idei są liczne deficyty poznawcze obserwowane w ADHD, co czyni je idealnymi kandydatami do podejścia endofenotypowego. Od tego czasu koncepcja ta rozszerzyła się na wiele innych dziedzin, takich jak badanie ADHD , uzależnień , choroby Alzheimera , otyłości i mukowiscydozy . Niektóre inne terminy, które mają podobne znaczenie, ale nie podkreślają tak mocno związku genetycznego, to „fenotyp pośredni”, „ marker biologiczny ”, „cecha subkliniczna”, „marker wrażliwości” i „marker poznawczy”. Siłą endofenotypu jest jego zdolność do rozróżniania potencjalnych diagnoz, które mają podobne objawy.

Definicja

W badaniach psychiatrycznych akceptowane kryteria, które musi spełniać biomarker, aby można go było nazwać endofenotypem, obejmują:

1. Endofenotyp musi segregować z chorobą w populacji.
2. Endofenotyp musi być dziedziczny.
3. Endofenotyp nie może być zależny od stanu (tj. manifestować się, czy choroba jest aktywna, czy w remisji). [To dyskusyjne kryterium. Dlaczego nie możemy użyć endofenotypu zależnego od stanu? To nie ma sensu.]
4. Endofenotyp musi współsegregować z chorobą w obrębie rodziny.
5. Endofenotyp musi być obecny częściej w rodzinach dotkniętych chorobą niż w populacji.
6. Endofenotyp musi nadawać się do wiarygodnego pomiaru i być specyficzny dla choroby będącej przedmiotem zainteresowania.

Na schizofrenię

W przypadku schizofrenii jawnym objawem może być psychoza , ale leżące u jej podstaw fenotypy to na przykład brak bramkowania sensorycznego i pogorszenie pamięci operacyjnej . Obie te cechy mają wyraźny składnik genetyczny i dlatego można je nazwać endofenotypami. Silnym kandydatem na endofenotyp schizofrenii jest hamowanie przedimpulsowe , zdolność do hamowania reakcji na zaskakujące bodźce. Jednak zaproponowano kilka innych kandydujących endofenotypów związanych z zadaniami dla schizofrenii, a nawet miary spoczynkowe wyodrębnione z EEG , takie jak moc pasm częstotliwości i mikrostany EEG.

Endofenotypy to ilościowe, podobne do cech deficyty, które są zazwyczaj oceniane metodami laboratoryjnymi, a nie obserwacjami klinicznymi.

Cztery podstawowe kryteria dla endofenotypu to to, że jest on obecny u probantów z zaburzeniem, że nie jest związany ze stanem (to znaczy nie występuje tylko podczas epizodów klinicznych), ale zamiast tego jest obecny na wczesnym etapie przebiegu choroby i podczas okresów remisji, że obserwuje się ją częściej u zdrowych członków rodziny niż w populacji ogólnej i że jest dziedziczna. Zespół behawioralny schizofrenii nie jest już uważany za pojedynczą chorobę z jedną podstawową przyczyną, jak kiedyś znów staje się jasne. Zamiast tego może mieć wiele różnych etiologii, a objawy mogą mieć wiele różnych źródeł. Taka heterogeniczność może wyjaśniać niektóre wyzwania w określaniu genetyki schizofrenii, a także może wyjaśniać kliniczne obserwacje zmienności odpowiedzi na leczenie schizofrenii.

Niektóre odrębne geny, które mogą leżeć u podstaw pewnych cech endofenotypowych w schizofrenii obejmują:

• RELN – kodowanie białka Reelin o obniżonej regulacji w mózgach pacjentów. W jednym badaniu z 2008 roku jego warianty były powiązane z wynikami werbalnych i wzrokowych testów pamięci roboczej w nuklearnych rodzinach pacjentów.
• FABP7 , kodujący białko wiążące kwasy tłuszczowe 7 (mózg) , którego jeden SNP był związany ze schizofrenią w jednym badaniu z 2008 r., jest również powiązany z hamowaniem impulsu wstępnego u myszy. Nadal nie jest jednak pewne, czy odkrycie zostanie powtórzone u ludzi.
• CHRNA7 , kodujący podjednostkę alfa7 neuronalnego nikotynowego receptora acetylocholiny. Wiadomo, że receptory zawierające alfa7 poprawiają hamowanie przed impulsem, stany przeduważne i uważne.

Na chorobę afektywną dwubiegunową

W chorobie afektywnej dwubiegunowej jednym z powszechnie identyfikowanych endofenotypów jest deficyt w etykietowaniu emocji twarzy , który występuje zarówno u osób z chorobą afektywną dwubiegunową, jak iu osób „zagrożonych” (tj. mających krewnego pierwszego stopnia z chorobą afektywną dwubiegunową). Za pomocą fMRI powiązano ten endofenotyp z dysfunkcją grzbietowo-bocznej i brzuszno-bocznej kory przedczołowej , przedniego zakrętu obręczy , prążkowia i ciała migdałowatego . Stwierdzono , że polimorfizm w CACNA1C kodującym zależny od napięcia kanał wapniowy Ca _v 1.2 jest związany z deficytami rozpoznawania emocji twarzy.

Za samobójstwo

Koncepcja endofenotypu została również wykorzystana w badaniach nad samobójstwami . Cechy osobowości można postrzegać jako endofenotypy, które mogą wywierać skazy na podatność jednostki na zachowania samobójcze. Chociaż dokładna identyfikacja tych endofenotypów jest kontrowersyjna, pewne cechy, takie jak impulsywność i agresja , są często wymienianymi czynnikami ryzyka. W 2007 roku zasugerowano, że jedną z takich genetycznych podstaw dla jednego z tych zagrożonych endofenotypów jest gen kodujący receptor serotoninowy 5 -HT1B _, o którym wiadomo, że jest istotny w zachowaniach agresywnych.

Zobacz też

• Biomarker