Gojenie bez blizn
Gojenie bez blizny to proces, w którym znaczne urazy mogą się zagoić bez trwałego uszkodzenia tkanki, na którą wpłynął uraz. W przypadku większości procesów gojenia blizny powstają w wyniku zwłóknienia i skurczu rany, jednak w przypadku gojenia bez blizny tkanka jest całkowicie zregenerowana. W latach 90. wzrosła liczba opublikowanych badań na ten temat; jest to stosunkowo nowy termin w literaturze. Gojenie bez blizn występuje w życiu płodowym, ale zdolność ta stopniowo maleje w wieku dorosłym. Jednak u innych zwierząt, takich jak płazy, następuje regeneracja tkanek, na przykład jako regeneracja skóry u dorosłego aksolotla .
Bliznowacenie a gojenie bez blizn
Bliznowacenie ma miejsce w odpowiedzi na uszkodzoną lub brakującą tkankę po urazie spowodowanym procesami biologicznymi lub zranieniem: jest to proces, który zachodzi w celu zastąpienia utraconej tkanki. Proces bliznowacenia jest złożony, obejmuje między innymi reakcję zapalną i przebudowę komórek. W proces ten zaangażowanych jest również wiele czynników wzrostu i cytokin, a także interakcje z macierzą zewnątrzkomórkową.
Bliznowacenie podczas gojenia może powodować problemy zarówno fizyczne, jak i psychiczne i stanowi znaczne obciążenie kliniczne. Na przykład kolagen jest nieprawidłowo zorganizowany w tkance bliznowatej; kolagen w bliznach jest ułożony w równoległe wiązki włókien kolagenowych, podczas gdy zdrowa tkanka pozbawiona blizny ma strukturę „splotu koszykowego” (ryc. 1). Różnica w układzie kolagenu wraz z brakiem różnic w tkance skórnej, gdy gojenie miało miejsce z lub bez blizny, wskazuje na niepowodzenie regeneracji normalnej skóry. Ciężkie blizny wynikające z tych złogów kolagenu są znane jako blizny przerostowe i stanowią poważny problem na całym świecie, a ich częstość waha się od 32 do 72%.
Naturalne gojenie bez blizn
W przeciwieństwie do ograniczonej regeneracji obserwowanej u dorosłych ludzi, wiele grup zwierząt posiada zdolność całkowitej regeneracji uszkodzonej tkanki. Pełną regenerację kończyn obserwuje się zarówno u bezkręgowców (np. rozgwiazdy i płazińce, które potrafią regenerować w pełni funkcjonujące wyrostki robaczkowe), jak i u niektórych kręgowców, jednak u tych ostatnich jest to prawie zawsze ograniczone do niedojrzałych członków gatunku: przykładem są kijanki, którym odrastają ogony i różne inne części ciała, zdolność niespotykana u dojrzałych żab. Wyjątkiem są szeroko badane gatunki płazów urodele, znane również jako salamandry, które przenoszą swoją zdolność całkowitej regeneracji w dorosłość. Kręgowce te posiadają wyjątkową zdolność regeneracji całych kończyn i ogonów (a także wielu narządów wewnętrznych, w tym rdzenia kręgowego) w procesie znanym jako blastemy . Obejmuje to pokrycie rany warstwą komórek nabłonkowych zwaną czapeczką rany, a następnie unerwienie tego obszaru nerwami, które wysyłają sygnały, które przywracają miejscowe zróżnicowane komórki (takie jak mięśnie, chrząstki i tkanka łączna) z powrotem do ich niezróżnicowanej linii komórkowej znane również jako komórki mezenchymalne . To właśnie ten obszar, znany jako blastema, ma potencjał do ponownego różnicowania się i proliferacji, umożliwiając ponowny wzrost kończyny, podobnie jak ma to miejsce podczas rozwoju. W gojeniu ran urodeli jest to szybka reakcja przeciwzapalnych makrofagów które okazały się kluczowe dla ich zdolności regeneracyjnych. W jednym badaniu stwierdzono, że kończyny nie regenerowałyby się w tych urodelach z wyczerpanymi makrofagami, a zamiast tego powodowałyby blizny z trwałą utratą funkcjonalności. Wiedza o tym, jak przebiega regeneracja u takich zwierząt, może mieć ogromne implikacje dla tego, jak gojenie się ran jest traktowane w medycynie, w wyniku czego ukierunkowano badania na ten obszar.
Uzdrawianie płodu a dorosłego u ludzi
Reparacja tkanki u płodu ssaka radykalnie różni się od mechanizmów gojenia obserwowanych u zdrowej osoby dorosłej. Podczas wczesnej ciąży rany skóry płodu mają niezwykłą zdolność gojenia się szybko i bez powstawania blizn. Samo gojenie się ran jest szczególnie złożonym procesem, a mechanizmy powstawania blizn obejmują stany zapalne i fibroplazję , powstawanie tkanki ziarninowej i wreszcie dojrzewanie blizny. Odkąd ponad trzy dekady temu po raz pierwszy odnotowano obserwację gojenia się ran u płodu we wczesnym okresie życia, badania skupiły się na podstawowych mechanizmach, które oddzielają gojenie się ran u płodu bez blizny od normalnego gojenia się ran u dorosłych.
Gojenie bez blizn zostało udokumentowane u płodów w całym królestwie zwierząt, w tym u myszy, szczurów, małp, świń i ludzi. Należy zauważyć, że zdolność płodów do gojenia się bez blizn zależy od wielkości rany, a także od wieku, w związku z czym po określonym wieku ciążowym, zwykle 24 tygodni u ludzi, wystąpi typowe tworzenie się blizn. Chociaż dokładne mechanizmy gojenia się płodu bez blizn pozostają nieznane, badania wykazały, że uważa się, że jest to spowodowane złożoną interakcją składników macierzy pozakomórkowej (ECM), odpowiedzią zapalną, mediatorami komórkowymi i ekspresją specyficznych czynniki wzrostowe .
Środowisko wewnątrzmaciczne
Pierwotnie sądzono, że środowisko wewnątrzmaciczne, czyli sterylny płyn owodniowy otaczający zarodek, odpowiada za gojenie się płodu bez blizn. Rozumowanie, że rany embrionalne goiły się bez blizn, ponieważ nie były narażone na te same czynniki zanieczyszczające, na które narażone były normalne rany dorosłych, takie jak bakterie i wirusy. Jednak teoria ta została zdyskredytowana, badając gojenie się ran płodu w torebce młodego torbacza. Woreczki te mogą być często narażone na kontakt z kałem i moczem matki, co stanowi zupełnie inne środowisko niż sterylne środowisko wewnątrzmaciczne obserwowane w zarodkach eutherian . Pomimo tych różnic rany skórne torbaczy zagoiły się bez powstania blizny, co dowodzi nieistotności środowiska embrionalnego dla gojenia bez blizny. [ potrzebne źródło ]
Komórki układu odpornościowego i odpowiedź zapalna
Jedną z głównych różnic między gojącymi się ranami embrionalnymi bez blizn a ranami bliznotwórczymi u dorosłych jest rola odgrywana przez komórki układu odpornościowego i odpowiedź zapalna.
Tabela 1 : Podsumowanie głównych różnic zidentyfikowanych między gojeniem się ran u płodu i dorosłego.
| Wybierz komponent | Płodowy | Dorosły | Rola w gojeniu się ran | |
| Układ odpornościowy i stan zapalny | IŁ-10 IL-6/8 |
Wysokie poziomy Niskie poziomy |
Niskie poziomy Wysokie poziomy |
Cytokiny przeciwzapalne Cytokiny prozapalne |
| Macierz zewnątrzkomórkowa (ECM) | Kwas hialuronowy CD44 (receptor kwasu hialuronowego Tenascyna Fibronektyna Dekorin Fibromodulina kolagen |
Wysokie poziomy Wysokie poziomy Wysokie poziomy Wysokie poziomy Niskie poziomy Wysokie poziomy Podwyższony stosunek typu 111 do typu 1 |
Niskie poziomy Niskie poziomy Niskie poziomy Niskie poziomy Wysokie poziomy Niskie poziomy Podwyższony stosunek typu 1 do typu 111 |
Ruch komórkowy, interakcje komórka-macierz, migracje komórek Antyadhezyjne, antyproliferacyjne Architektura tkankowa, proliferacja/migracja komórek, interakcje z macierzą komórkową Hamuje fibrylogenezę Architektura tkankowa, przebudowa ECM, wytrzymałość na rozciąganie, interakcje komórka-macierz |
| Czynniki wzrostowe | EFG PDGF FGF TGF- β 1 TGF - β2 TGF - β3 VEGF |
Wysokie poziomy Niskie poziomy Niskie poziomy Niskie poziomy Niskie poziomy Wysokie poziomy Niskie poziomy |
Zmniejsza się wraz z wiekiem Wysokie poziomy Wysokie poziomy Wysokie poziomy Wysokie poziomy Niskie poziomy Wysokie poziomy |
Pobudza fibroblasty do wydzielania kolagenu fibroplazja Odkładanie macierzy, migracja fibroblastów, angiogeneza Naciek neutrofili i makrofagów, fibroplazja, bliznowacenie, zwłóknienie Naciek neutrofili i makrofagów, fibroplazja, bliznowacenie, zwłóknienie Możliwa rola w zwalczaniu blizn angiogeneza |
| Zamknięcie rany | kabel aktynowy | miofibroblasty |
Układ odpornościowy płodu można określić jako „niedojrzały immunologicznie” ze względu na znaczną redukcję neutrofili , makrofagów , monocytów , limfocytów , a także mediatorów stanu zapalnego w porównaniu z ranami dorosłych. Fizjologicznie dorosłe i płodowe neutrofile różnią się ze względu na fakt, że stężenie neutrofili jest wyższe u dorosłego niż u płodu, co powoduje fagocytozę rany oraz rekrutację i uwalnianie cytokin zapalnych. Prowadzi do promowania bardziej agresywnej odpowiedzi zapalnej w gojeniu się ran dorosłych. Uważa się również, że czas, w którym pojawia się ta odpowiedź zapalna, jest znacznie krótszy u płodu, co ogranicza wszelkie uszkodzenia.
Rola macierzy zewnątrzkomórkowej i jej składników
Kolejna różnica między gojeniem się ran embrionalnych i dorosłych wynika z roli komórek fibroblastów . Fibroblasty są odpowiedzialne za syntezę ECM i kolagenu. U płodu fibroblasty są w stanie migrować szybciej niż te znalezione w ranie dorosłego. Fibroblasty płodowe mogą również proliferować i jednocześnie syntetyzować kolagen, w porównaniu z dorosłymi fibroblastami, u których synteza kolagenu jest opóźniona. To właśnie to opóźnienie w odkładaniu i migracji kolagenu prawdopodobnie przyczynia się do powstania blizny u osoby dorosłej.
Białka i receptory powierzchniowe komórek występujące w ECM różnią się gojeniem się ran u płodu i dorosłego. Wynika to z wczesnej regulacji białek adhezyjnych komórek, takich jak fibronektyna i tenascyna u płodu. Podczas wczesnej ciąży w ranach płodowych królików wytwarzanie fibronektyny następuje około 4 godzin po zranieniu, znacznie szybciej niż w ranach dorosłych, gdzie ekspresja fibronektyny występuje dopiero po 12 godzinach od zranienia. Ten sam wzór można zaobserwować w odkładaniu się tenascyny . To właśnie ta zdolność fibroblastów płodu do szybkiego wyrażania i odkładania fibronektyny i tenascyny ostatecznie umożliwia migrację i przyczepianie się komórek, czego wynikiem jest zorganizowana macierz z mniejszymi bliznami.
Innym ważnym składnikiem ECM jest kwas hialuronowy (HA), glikozoaminoglikan. Wiadomo, że skóra płodu zawiera więcej HA niż skóra dorosłego człowieka ze względu na ekspresję większej liczby receptorów HA. Wiadomo, że ekspresja HA zmniejsza rekrutację cytokin zapalnych, interleukiny-1 (IL-1) i czynnika martwicy nowotworu alfa (TNF-α); Ponieważ rany płodowe zawierają mniejszą liczbę mediatorów prozapalnych niż rany dorosłych, uważa się, że wyższy poziom HA w skórze płodu pomaga w gojeniu bez blizn.
Analiza z wykorzystaniem mikromacierzy wykazała również, że profile ekspresji genów znacznie różnią się między ranami płodowymi bez blizn a ranami poporodowymi z powstawaniem blizn. W przypadku gojenia się ran bez blizn istnieje znaczna regulacja w górę genów związanych ze wzrostem i proliferacją komórek, uważanych za główny czynnik przyczyniający się do szybkiego zamykania się ran u płodu. Podczas gdy wykazano, że gojenie się ran u płodu jest całkowicie bezbliznowe w sposób zależny od wieku, dorosłe ssaki nie goją się całkowicie bez blizn, ale zachowały pewne właściwości regeneracyjne. Regeneracja dorosłych jest ograniczona do wielu narządów, przede wszystkim do wątroby.
Ciągła regeneracja u dorosłych ludzi
Istnieje kilka przykładów regeneracji u ludzi trwającej po życiu płodowym aż do dorosłości. Ogólnie, gojenie się ran u dorosłych obejmuje procesy włókniste powodujące obkurczanie się rany, co może prowadzić do powstawania tkanki bliznowatej. Jednak podczas regeneracji syntetyzowana jest zupełnie nowa tkanka. Może to prowadzić do gojenia bez blizny, w którym przywrócona zostaje funkcja i struktura narządu. Jednak regeneracja narządów nie jest jeszcze w pełni poznana.
Obecnie rozpoznawane są dwa rodzaje regeneracji u dorosłych ludzi; spontaniczne i indukowane.
Spontaniczna regeneracja zachodzi w organizmie człowieka w sposób naturalny. Najbardziej znanym tego przykładem jest regeneracja wątroby, która może zregenerować do dwóch trzecich swojej masy po urazie chirurgicznym usunięciu, niedokrwieniu lub ekspozycji na szkodliwe toksyny. (Rysunek 2)
Dzięki temu mechanizmowi wątroba może zostać przywrócona do pierwotnego stanu, bez blizn. Jednak pomimo prawie 80 lat badań nad regeneracją wątroby wciąż wiele dyskusji dotyczy dokładnych mechanizmów, dzięki którym ten proces zachodzi.
Inny przykład samoistnej regeneracji wyściółki endometrium macicy po miesiączce w okresie rozrodczym. Gruczoły endometrialne z warstwy podstawnej ściany macicy mogą zregenerować warstwę funkcjonalną bez zwłóknienia lub bliznowacenia.
Ostatnio stwierdzono, że nerka ma zdolność regeneracji. Po usunięciu lub ubezwłasnowolnieniu jednej nerki druga może się podwoić, aby przeciwdziałać utracie drugiej nerki. Jest to znany wzrost kompensacyjny.
Indukowana regeneracja stymulowana przez zewnętrzne źródło „nieregenerującego się” narządu. U ludzi jest do użytku terapeutycznego. Indukowana regeneracja jest obecnie testowana w celu zastąpienia przeszczepów narządów, ponieważ problemy takie jak odrzucenie, brak dawców i blizny zostałyby wyeliminowane.
W poniższej tabeli wyszczególniono niektóre tkanki, w których podjęto próbę indukowanej regeneracji;
| Tkanka | Rodzaj regeneracji | Mechanizmy regeneracji i aktualne narzędzia badawcze |
| Mięsień sercowy | Wywołany | Wykorzystanie różnicowania somatycznych komórek macierzystych w kardiomiocyty. |
| grasica | Wywołany | Regulacja w górę FOXN1, co powoduje zwiększoną ekspresję specyficznego receptora komórek nabłonka grasicy , który regeneruje starzejącą się grasicę. |
| Pochwa | Wywołany | Rekonstrukcja mięśni pochwy i komórek nabłonka przy użyciu rusztowań biodegradowalnych. |
| Skóra | Wywołany | Zastosowanie regeneracyjnie aktywnego rusztowania kolagenowego w celu zapobiegania obkurczaniu się rany. |
| Nerw obwodowy | Wywołany | Zastosowanie regeneracyjnie aktywnego rusztowania kolagenowego w celu zapobiegania obkurczaniu się rany. |
Obciążenie kliniczne i implikacje blizn
Po urazie lub zabiegu chirurgicznym głównym celem lekarza jest przywrócenie pacjentowi pełnej funkcji i zapewnienie powrotu do stanu zbliżonego do pierwotnego stanu sprzed urazu skóry lub zabiegu chirurgicznego. Zapewnienie pacjentom powrotu do pierwotnego wyglądu i pierwotnej funkcji jest wyzwaniem w kontekście blizn. Gojenie bez blizn nie zostało jeszcze zaobserwowane u zdrowych ludzi po ciąży, mimo że zaobserwowano je w ludzkich embrionach . Obecnie możliwe jest jedynie zmniejszenie widoczności blizn, a NHS sugeruje szereg różnych metod, w tym zastrzyki z kortykosteroidów, kremy do skóry, żele silikonowe, opatrunki uciskowe, wypełniacze skórne, radioterapię i laseroterapię. Chociaż te metody zmniejszają widoczny wygląd blizn, nie powodują one wyglądu bez blizny. Każdego roku NHS wydaje miliardy funtów na utrzymanie i gojenie ran. W latach 2014-2015 w Anglii i Walii 19 239 osób doznało oparzeń wymagających opieki szpitalnej. Oprócz znacznych kosztów finansowych, koszt blizn jest również ogromny dla pacjentów. Jedno z badań dotyczących jakości życia pacjentów z bliznami wykazało, że ponad połowa uczestników czuła się napiętnowana przez blizny i czuła, że ich relacje osobiste uległy pogorszeniu. Oprócz tego 68% próbowało ukryć swoje blizny, podczas gdy zgłaszało, że ich życie zawodowe, pewność siebie i zdolność komunikowania się z innymi uległy pogorszeniu. Przyszłe badania i postępy w leczeniu bez blizn mogą zmniejszyć koszty NHS, jednocześnie poprawiając jakość życia wielu osób dotkniętych chorobą.
Zobacz też
Dalsza lektura
- Kishi, K.; Okabe, K.; Shimizu, R.; Kubota, Y. (2012). „Skóra płodu ma zdolność całkowitej regeneracji: całkowita regeneracja skóry” . Keio Journal of Medicine . 61 (4): 101–108. doi : 10.2302/kjm.2011-0002-ir . PMID 23324304 .