Immunoproteasom
Immunoproteasom jest rodzajem proteasomu , który rozkłada białka znakowane ubikwityną znajdujące się w cytoplazmie komórek narażonych na stres oksydacyjny i bodźce prozapalne. Ogólnie rzecz biorąc, proteasomy składają się z części regulatorowej i katalitycznej. Immunoproteasomy są indukowane przez interferon gamma (ale także przez inne cytokiny prozapalne ) i stres oksydacyjny , który w komórce wyzwala transkrypcję trzech podjednostek katalitycznych, które nie występują w klasycznym proteasomie. Inną możliwą odmianą proteasomu jest tymoproteasom, który znajduje się w grasicy i fałduje się, aby prezentować peptydy naiwnym komórkom T.
Struktura
Strukturalnie immunoproteasom jest cylindrycznym kompleksem białkowym złożonym z podjednostki katalitycznej 20S i podjednostki regulatorowej 19S. Podjednostka katalityczna składa się z czterech zewnętrznych pierścieni alfa i czterech wewnętrznych pierścieni beta. W klasycznym proteasomie podjednostki beta (β) 1, β2 i β5 mają aktywność katalityczną, które jednak w immunoproteasomie są zastąpione przez podjednostki LMP2 (alias β1i), MECL-1 (alias β2i) i LMP7 (alias β5i). Białko LMP2 składa się z 20 aminokwasów, MECL-1 z 39 aminokwasów, a LMP7 występuje w izoformie i dlatego może mieć 72 lub 68 aminokwasów. Jednostka regulatorowa składa się z 19 białek, które są strukturalnie podzielone na wieczko z 9 białek i ponownie podstawę z 9 białek. Do tego kompleksu regulatorowego dodawane jest białko RPN10, które służy do stabilizacji struktury oraz jako receptor dla ubikwityny.
Funkcjonować
Funkcją immunoproteasomu jest przede wszystkim specyficzne rozszczepianie białek na krótsze peptydy, które następnie mogą być prezentowane na powierzchni komórki wraz z kompleksem MHC I. Kompleks MHC I ze związanym peptydem jest następnie rozpoznawany przede wszystkim przez cytotoksyczne limfocyty T. Aby odsłonić peptyd na powierzchni komórki, białko znakowane ubikwityną, specyficznie rozszczepiane na peptydy przez immunoproteasom, musi najpierw zostać przeniesione do retikulum endoplazmatycznego za pomocą transporterów i białek opiekuńczych TAP1 i TAP2 . W retikulum endoplazmatycznym peptyd jest następnie wiązany z cząsteczką MHC I.
Wspomniane podjednostki LMP2 i LMP7 są kodowane przez geny PSMB9 (LMP2) i PSMB8 (LMP7), które znajdują się w klastrze genów MHC II genów TAP-1 i TAP-2. Podjednostka LMP2 pełni funkcję chymotrypsyny, co oznacza, że rozszczepia wiązania po substancjach hydrofobowych iw ten sposób przygotowuje peptydy z hydrofobowymi kotwicami C dla kompleksu MHC I. Podczas gdy podjednostki LMP7 i MECL-1 tworzą to samo, co standardowe podjednostki proteasomu, tj. aktywność trypsyny i chymotrypsyny
Choroby związane z immunoproteasomem
Zdolność do prezentacji peptydów na powierzchni komórki jest niezbędna do rozpoznawania stanu komórki przez komórki układu odpornościowego. Jego prawidłowe funkcjonowanie jest więc niezbędne, a gdy zostaje zakłócone, pojawia się choroba. Poniżej podano kilka przykładów, w których potwierdzono wpływ immunoproteasomu na patologię:
Mutacje w genie PSMB8 , który koduje podjednostkę LMP7, biorą udział w wielu chorobach i zaburzeniach autozapalnych, których objawami są wysypka skórna, rumień, gorączka kolczasta i lipodystrofia, występujące od wczesnego dzieciństwa. Należą do nich również zespół Nakajo-Nishimura , japoński zespół autozapalny z zespołem lipodystrofii (JASL) lub przewlekła atypowa dermatoza neutrofilowa z lipodystrofią i podwyższoną temperaturą. Ta lista zespołów jest zbiorczo nazywana zespołem autozapalnym związanym z proteasomami.
W chorobie Alzheimera stwierdzono polimorfizm pojedynczego nukleotydu w podjednostce immunoproteasomu, co zwiększa prawdopodobieństwo jej wystąpienia. Choroba Alzheimera charakteryzuje się obecnością blaszek amyloidowych , w których występuje zaawansowany produkt końcowy glikacji. Te zaawansowane produkty końcowe glikacji nie ulegają degradacji w komórce i pozostają w niej. To właśnie w płytkach amyloidowych stwierdza się aktywną aktywność immunoproteasomu jako konsekwencję wysiłków komórek zmierzających do usunięcia płytek.