PSMB8

Identyfikatory
PSMB8
, ALDD, D6S216, D6S216E, JMP, LMP7, NKJO, PSMB5i, RING10, podjednostka proteasomu beta 8, PRAAS1, podjednostka proteasomu 20S beta 8
Identyfikatory zewnętrzne
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Podjednostka beta proteasomu typu 8 , znana jako podjednostka beta-5i proteasomu 20S, jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen PSMB8 . Białko to jest jedną z 17 podstawowych podjednostek (podjednostki alfa 1–7, konstytutywne podjednostki beta 1–7 i podjednostki indukowalne, w tym beta1i , beta2i , beta5i ), które przyczyniają się do całkowitego złożenia proteasomu 20S złożony. W szczególności podjednostka beta proteasomu typu 5 wraz z innymi podjednostkami beta składa się w dwa pierścienie heptameryczne, a następnie w komorę proteolityczną do degradacji substratu. Białko to wykazuje aktywność podobną do chymotrypsyny i jest zdolne do rozszczepiania dużych hydrofobowych reszt peptydowych. Proteasom eukariotyczny uznanych białek ulegających rozkładowi, w tym białek uszkodzonych do celów kontroli jakości białek lub kluczowych składników białek regulatorowych dla dynamicznych procesów biologicznych. Konstytutywne podjednostki beta1, beta2 i beta 5 (nazewnictwo systematyczne) można zastąpić ich indukowalnymi odpowiednikami beta1i, 2i i 5i, gdy komórki są traktowane interferonem-γ. Powstały kompleks proteasomu staje się tak zwanym immunoproteasomem. Podstawową funkcją zmodyfikowanego kompleksu proteasomu, immunoproteasomu, jest przetwarzanie licznych epitopów komórek T ograniczonych do MHC klasy I.

Struktura

Gen

Ten gen koduje członka rodziny proteasomów typu B, znanej również jako rodzina T1B, czyli podjednostkę beta rdzenia 20S. Gen ten znajduje się w regionie klasy II MHC ( główny kompleks zgodności tkankowej). Ekspresja tego genu jest indukowana przez interferon gamma i ten produkt genu zastępuje podjednostkę katalityczną 3 (podjednostka beta 5 proteasomu) w immunoproteasomie. Do wytworzenia dojrzałej podjednostki wymagana jest obróbka proteolityczna. Dwa alternatywne transkrypty kodujące dwie izoformy zostały zidentyfikowane; obie izoformy są przetwarzane w celu uzyskania tej samej dojrzałej podjednostki. Ludzki gen PSMB8 ma 7 egzonów i znajduje się w prążku chromosomu 6p21.3.

Struktura białka

Podjednostka beta typu 8 ludzkiego proteasomu białkowego ma wielkość 23 kDa i składa się z 204 aminokwasów. Obliczony teoretyczny pI tego białka wynosi 7,59.

Złożony montaż

Proteasom jest multikatalitycznym kompleksem proteinazy o wysoce uporządkowanej strukturze rdzenia 20S . Ta struktura rdzenia w kształcie beczki składa się z 4 osiowo ułożonych pierścieni z 28 nieidentycznych podjednostek: każdy z dwóch pierścieni końcowych składa się z 7 podjednostek alfa, a każdy z dwóch pierścieni centralnych składa się z 7 podjednostek beta. Każda z trzech podjednostek beta ( beta1 , beta2 , beta5 ) zawiera aktywne miejsce proteolityczne i ma różne preferencje dotyczące substratów. Proteasomy są rozmieszczone w komórkach eukariotycznych w wysokim stężeniu i rozszczepiają peptydy w ATP / ubikwityny w szlaku nielizosomalnym .

Funkcjonować

Funkcje białka są wspierane przez jego trzeciorzędową strukturę i interakcje z partnerami stowarzyszonymi. Jako jedna z 28 podjednostek proteasomu 20S, podjednostka beta typu 2 proteasomu białkowego przyczynia się do tworzenia środowiska proteolitycznego do degradacji substratu. Dowody na struktury krystaliczne wyizolowanego kompleksu proteasomu 20S pokazują, że dwa pierścienie podjednostek beta tworzą komorę proteolityczną i utrzymują wszystkie swoje aktywne miejsca proteolizy w komorze. Jednocześnie pierścienie podjednostek alfa tworzą wejście dla substratów wchodzących do komory proteolitycznej. W inaktywowanym kompleksie proteasomu 20S brama do wewnętrznej komory proteolitycznej jest strzeżona przez N-końcowy ogony określonej podjednostki alfa. Ta unikalna konstrukcja struktury zapobiega przypadkowemu zetknięciu się proteolitycznych miejsc aktywnych z substratem białkowym, co sprawia, że ​​degradacja białka jest procesem dobrze regulowanym. Sam kompleks proteasomu 20S jest zwykle funkcjonalnie nieaktywny. Zdolność proteolityczna cząstki rdzeniowej 20S (CP) może zostać aktywowana, gdy CP połączy się z jedną lub dwiema cząstkami regulatorowymi (RP) po jednej lub obu stronach pierścieni alfa. Te cząstki regulatorowe obejmują kompleksy proteasomu 19S, kompleks proteasomu 11S itp. Po asocjacji CP-RP potwierdzenie niektórych podjednostek alfa ulegnie zmianie iw konsekwencji spowoduje otwarcie bramy wejściowej substratu. Oprócz RP, proteasomy 20S można również skutecznie aktywować za pomocą innych łagodnych zabiegów chemicznych, takich jak ekspozycja na niskie poziomy dodecylosiarczanu sodu (SDS) lub NP-14.

Podjednostka beta-5i proteasomu 20S (nazewnictwo systematyczne) jest pierwotnie wyrażana jako prekursor z 276 aminokwasami. Fragment 72 aminokwasów na N-końcu peptydu jest niezbędny do prawidłowego fałdowania białka i późniejszego złożenia kompleksu. Na końcowym etapie składania kompleksu N-końcowy fragment podjednostki beta5i jest rozszczepiany, tworząc dojrzałą podjednostkę beta5i kompleksu 20S. Podczas składania podstawowego przetwarzanie proteolityczne w celu wytworzenia dojrzałej podjednostki. Podjednostka beta5i występuje tylko w immunoproteasomie i jest zastępowana przez podjednostkę beta5 (podjednostka beta 5 proteasomu) w konstytutywnym kompleksie proteasomu 20S.

Znaczenie kliniczne

Proteasom i jego podjednostki mają znaczenie kliniczne z co najmniej dwóch powodów: (1) upośledzony zespół złożony lub dysfunkcyjny proteasom mogą być związane z podstawową patofizjologią określonych chorób oraz (2) mogą być wykorzystywane jako cele leków do celów terapeutycznych interwencje. Niedawno podjęto więcej wysiłków w celu rozważenia proteasomu w celu opracowania nowych markerów i strategii diagnostycznych. Lepsze i wszechstronne zrozumienie patofizjologii proteasomu powinno w przyszłości znaleźć zastosowanie kliniczne.

Proteasomy stanowią kluczowy składnik systemu ubikwityna-proteasom (UPS) i odpowiadającej mu komórkowej kontroli jakości białka (PQC). Ubikwitynacja białek , a następnie proteoliza i degradacja przez proteasom są ważnymi mechanizmami regulującymi cykl komórkowy , wzrost i różnicowanie komórek , transkrypcję genów, transdukcję sygnału i apoptozę . Następnie upośledzony montaż i funkcja kompleksu proteasomu prowadzi do zmniejszonej aktywności proteolitycznej i akumulacji uszkodzonych lub nieprawidłowo sfałdowanych rodzajów białek. Taka akumulacja białek może przyczyniać się do patogenezy i cech fenotypowych w chorobach neurodegeneracyjnych, chorobach sercowo-naczyniowych, odpowiedziach zapalnych i chorobach autoimmunologicznych oraz ogólnoustrojowych odpowiedziach na uszkodzenia DNA prowadzące do nowotworów złośliwych .

Kilka badań eksperymentalnych i klinicznych wykazało, że aberracje i deregulacja UPS przyczyniają się do patogenezy kilku zaburzeń neurodegeneracyjnych i miodegeneracyjnych, w tym choroby Alzheimera , choroby Parkinsona i choroby Picka , stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), choroby Huntingtona , choroby Creutzfeldta-Jakoba , i choroby neuronu ruchowego, choroby poliglutaminowe (PolyQ), dystrofie mięśniowe i kilka rzadkich postaci chorób neurodegeneracyjnych związanych z demencja . Jako część układu ubikwityna-proteasom (UPS), proteasom utrzymuje homeostazę białek sercowych, a tym samym odgrywa znaczącą rolę w uszkodzeniu niedokrwiennym serca , przeroście komór i niewydolności serca . Ponadto gromadzone są dowody na to, że UPS odgrywa zasadniczą rolę w transformacji złośliwej. Proteoliza UPS odgrywa główną rolę w odpowiedziach komórek nowotworowych na sygnały stymulujące, które są krytyczne dla rozwoju raka. Odpowiednio, ekspresja genów przez degradację czynników transkrypcyjnych , takich jak p53 , c-jun , c-Fos , NF-κB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , białka wiążące pierwiastki sterolowe i receptory androgenowe są kontrolowane przez UPS i tym samym zaangażowane w rozwój różnych nowotworów złośliwych . Ponadto UPS reguluje degradację produktów genów supresorowych nowotworów, takich jak gruczolakowata polipowatość jelita grubego ( APC ) w raku jelita grubego, siatkówczaku (Rb). i supresor guza von Hippela-Lindaua (VHL), a także szereg innych protoonkogeny ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , ABL ). UPS bierze również udział w regulacji reakcji zapalnych. Ta aktywność jest zwykle przypisywana roli proteasomów w aktywacji NF-κB, który dodatkowo reguluje ekspresję cytokin prozapalnych , takich jak TNF-α , IL-β, IL-8 , cząsteczki adhezyjne ( ICAM-1 , VCAM-1 , P-selektyna ) oraz prostaglandyny i tlenek azotu (NO). Dodatkowo UPS odgrywa również rolę w reakcjach zapalnych jako regulatory proliferacji leukocytów, głównie poprzez proteolizę cyklin i degradację CDK . Wreszcie, pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi z SLE , zespołem Sjögrena i reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) wykazują głównie krążące proteasomy, które można zastosować jako biomarkery kliniczne.

Podczas przetwarzania antygenu dla głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC) klasy I, proteasom jest głównym mechanizmem degradacji, który rozkłada antygen i prezentuje powstałe peptydy cytotoksycznym limfocytom T. Uważa się, że immunoproteasom odgrywa kluczową rolę w poprawie jakości i ilości generowanych ligandów klasy I.

Białko PSMB8 odgrywa znaczącą rolę kliniczną w chorobach autoimmunologicznych i reakcjach zapalnych . Na przykład pacjenci z homozygotyczną mutacją zmiany sensu (G197V) w podjednostce immunoproteasomu , β typu 8 (PSMB8) cierpieli na reakcje autozapalne, które obejmowały nawracającą gorączkę i rumień guzowaty wraz z lipodystrofią . Ta mutacja zwiększyła pośrednie składanie immunoproteasomów, powodując zmniejszenie funkcji proteasomu i akumulację białek sprzężonych z ubikwityną w tkankach pacjenta. komórkach B pacjenta IL-6 również była silnie eksprymowana, a ekspresja PSMB8 była zmniejszona . Ponadto obniżenie poziomu PSMB8 hamowało również różnicowanie mysich i ludzkich adipocytów in vitro, podczas gdy wstrzyknięcie siRNA przeciwko Psmb8 w skórze myszy może zmniejszyć objętość tkanki adipocytów. Zatem PSMB8 może być istotnym składnikiem i regulatorem nie tylko stanu zapalnego, ale także różnicowania adipocytów, co wskazuje, że immunoproteasomy mogą pełnić funkcje plejotropowe w celu utrzymania homeostazy różnych typów komórek. Następnie, oprócz chorób autoimmunologicznych, białko PSMB8 zostało również powiązane z diagnostyką zespołu lipodystrofii. Czasami występują zaburzenia glikozylacji. Niedawno stwierdzono, że niektóre formy uwarunkowane genetycznie są spowodowane zespołami autozapalnymi związanymi z anomalią proteasomu przez PSMB8. Powodują zespół lipodystrofii, który pojawia się wtórnie z gorączką, dermatoza i zapalenie tkanki podskórnej oraz zespół Nakajo-Nishimura, odrębna dziedziczna choroba zapalna i wyniszczająca, która pochodzi z Japonii. U pacjentów z zespołem Nakajo-Nishimura pojawiają się okresowo wysoka gorączka i guzowate rumieniowate wykwity oraz stopniowo postępujący zanik tłuszczowo- mięśniowy górnej części ciała, głównie twarzy i kończyn górnych, z charakterystycznym wychudzonym wyglądem twarzy i długimi, maczugowatymi palcami z przykurczami stawów .

Dalsza lektura

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=PSMB8&oldid=1116930774 ”