PSMA7

PSMA7
Protein PSMA7 PDB 1iru.png
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologów:
Identyfikatory
, C6, HSPC, RC6-1, XAPC7, HEL-S-276, podjednostka alfa 7 proteasomu, podjednostka alfa 7 proteasomu 20S
Identyfikatory zewnętrzne
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Podjednostka proteasomu alfa typu 7, znana również jako podjednostka alfa-4 proteasomu 20S, jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen PSMA7 . Białko to jest jedną z 17 podstawowych podjednostek (podjednostki alfa 1–7, konstytutywne podjednostki beta 1–7 i podjednostki indukowalne, w tym beta1i, beta2i, beta5i), które przyczyniają się do całkowitego złożenia kompleksu proteasomu 20S.

Funkcjonować

Proteasom eukariotyczny rozpoznawał białka degradowalne, w tym białka uszkodzone, do celów kontroli jakości białek lub kluczowe regulacyjne składniki białkowe do dynamicznych procesów biologicznych. Istotną funkcją zmodyfikowanego proteasomu, immunoproteasomu, jest przetwarzanie peptydów MHC klasy I. Jako składnik pierścienia alfa, podjednostka alfa typu 7 proteasomu bierze udział w tworzeniu heptamerycznych pierścieni alfa i bramy wejściowej substratu. Co ważne, podjednostka ta odgrywa kluczową rolę w montażu podstawy 19S i 20S. Wykazano, że ta konkretna podjednostka oddziałuje specyficznie z białkiem X wirusa zapalenia wątroby typu B, białkiem krytycznym dla replikacji wirusa. Ponadto podjednostka ta bierze udział w regulacji aktywności wewnętrznego miejsca wejścia rybosomu (IRES) wirusa zapalenia wątroby typu C, aktywności niezbędnej do replikacji wirusa. Ta podstawowa podjednostka alfa jest również zaangażowana w regulację indukowanego niedotlenieniem czynnika-1alfa, czynnika transkrypcyjnego ważnego dla odpowiedzi komórkowych na ciśnienie tlenu. Niedawne badania nad mechanizmami leżącymi u podstaw neurodegeneracji ligazy E3 związanej z parkiną zidentyfikowały tę podjednostkę proteasomu jako jedną z Partner stowarzyszony Parkin . Interakcja białko-białko została zapoczątkowana między C-końcową domeną Parkiny i C-końcową podjednostką alfa4 (nazewnictwo systematyczne).

Struktura

Wyrażenie

Gen PSMA7 koduje członka rodziny peptydaz T1A, czyli podjednostkę alfa rdzenia 20S. Ten gen ma 7 egzonów i znajduje się w paśmie chromosomu 20q13.33. Może istnieć wiele izoform tej podjednostki powstających w wyniku alternatywnego składania, ale zdefiniowano alternatywne transkrypty tylko dla dwóch izoform. Pseudogen został zidentyfikowany na chromosomie 9.

Podjednostka alfa typu 7 ludzkiego białka proteasomu ma wielkość 28 kDa i składa się z 248 aminokwasów. Obliczony teoretyczny pI ( punkt izoelektryczny ) tego białka wynosi 8,60.

Złożony montaż

Proteasom jest multikatalitycznym kompleksem proteinazowym o wysoce uporządkowanej strukturze rdzenia 20S . Ta struktura rdzenia w kształcie beczki składa się z 4 osiowo ułożonych pierścieni z 28 nieidentycznych podjednostek: każdy z dwóch pierścieni końcowych składa się z 7 podjednostek alfa, a każdy z dwóch pierścieni centralnych składa się z 7 podjednostek beta. Każda z trzech podjednostek beta (beta1, beta2 i beta5) zawiera aktywne miejsce proteolityczne i ma różne preferencje dotyczące substratów. Proteasomy są rozmieszczone w komórkach eukariotycznych w wysokim stężeniu i rozszczepiają peptydy w procesie zależnym od ATP/ubikwityny na szlaku nielizosomalnym.

Mechanizm

Struktury krystaliczne izolowanego kompleksu proteasomu 20S pokazują, że dwa pierścienie podjednostek beta tworzą komorę proteolityczną i utrzymują wszystkie swoje aktywne miejsca proteolizy w komorze. Jednocześnie pierścienie podjednostek alfa tworzą wejście dla substratów wchodzących do komory proteolitycznej. W inaktywowanym kompleksie proteasomu 20S brama do wewnętrznej komory proteolitycznej jest strzeżona przez N-końcowe ogony określonej podjednostki alfa. Zdolność proteolityczna cząstki rdzeniowej 20S (CP) może zostać aktywowana, gdy CP połączy się z jedną lub dwiema cząstkami regulatorowymi (RP) po jednej lub obu stronach pierścieni alfa. Te cząstki regulatorowe obejmują kompleksy proteasomu 19S, kompleks proteasomu 11S itp. Po asocjacji CP-RP potwierdzenie niektórych podjednostek alfa ulegnie zmianie iw konsekwencji spowoduje otwarcie bramy wejściowej substratu. Oprócz RP, proteasomy 20S można również skutecznie aktywować za pomocą innych łagodnych zabiegów chemicznych, takich jak ekspozycja na niskie poziomy dodecylosiarczanu sodu (SDS) lub NP-14.

Znaczenie kliniczne

Proteasom i jego podjednostki mają znaczenie kliniczne z co najmniej dwóch powodów: (1) upośledzony zespół złożony lub dysfunkcyjny proteasom mogą być związane z podstawową patofizjologią określonych chorób oraz (2) mogą być wykorzystywane jako cele leków do celów terapeutycznych interwencje. Niedawno podjęto więcej wysiłków w celu rozważenia proteasomu w celu opracowania nowych markerów i strategii diagnostycznych. Lepsze i kompleksowe zrozumienie patofizjologii proteasomu powinno w przyszłości znaleźć zastosowanie kliniczne.

Proteasomy stanowią kluczowy składnik systemu ubikwityna-proteasom (UPS) i odpowiadającej mu komórkowej kontroli jakości białek (PQC). Ubikwitynacja białek , a następnie proteoliza i degradacja przez proteasom są ważnymi mechanizmami regulującymi cykl komórkowy , wzrost i różnicowanie komórek , transkrypcję genów, transdukcję sygnału i apoptozę . Następnie upośledzony montaż i funkcja kompleksu proteasomu prowadzi do zmniejszonej aktywności proteolitycznej i akumulacji uszkodzonych lub nieprawidłowo sfałdowanych rodzajów białek. Taka akumulacja białek może przyczyniać się do patogenezy i cech fenotypowych w chorobach neurodegeneracyjnych, chorobach sercowo-naczyniowych, odpowiedziach zapalnych i chorobach autoimmunologicznych oraz ogólnoustrojowych odpowiedziach na uszkodzenia DNA prowadzące do nowotworów złośliwych .

Kilka badań eksperymentalnych i klinicznych wykazało, że aberracje i deregulacja UPS przyczyniają się do patogenezy kilku zaburzeń neurodegeneracyjnych i miodegeneracyjnych, w tym choroby Alzheimera , choroby Parkinsona i choroby Picka , stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), choroby Huntingtona , choroby Creutzfeldta-Jakoba , i choroby neuronu ruchowego, choroby poliglutaminowe (PolyQ), dystrofie mięśniowe i kilka rzadkich postaci chorób neurodegeneracyjnych związanych z demencja . Jako część układu ubikwityna-proteasom (UPS), proteasom utrzymuje homeostazę białek sercowych, a tym samym odgrywa znaczącą rolę w uszkodzeniu niedokrwiennym serca , przeroście komór i niewydolności serca . Ponadto gromadzą się dowody na to, że UPS odgrywa zasadniczą rolę w transformacji złośliwej. Proteoliza UPS odgrywa główną rolę w odpowiedziach komórek nowotworowych na sygnały stymulujące, które są krytyczne dla rozwoju raka. Odpowiednio, ekspresja genów przez degradację czynników transkrypcyjnych , takich jak p53 , c-jun , c-Fos , NF-κB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , białka wiążące pierwiastki sterolowe i receptory androgenowe są kontrolowane przez UPS i dlatego biorą udział w rozwoju różnych nowotworów złośliwych . Ponadto UPS reguluje degradację produktów genów supresorowych nowotworów, takich jak gruczolakowata polipowatość coli ( APC ) w raku jelita grubego, siatkówczaku (Rb). i supresor guza von Hippela-Lindaua (VHL), a także szereg innych protoonkogeny ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , ABL ). UPS bierze również udział w regulacji reakcji zapalnych. Ta aktywność jest zwykle przypisywana roli proteasomów w aktywacji NF-κB, który dodatkowo reguluje ekspresję cytokin prozapalnych , takich jak TNF-α , IL-β, IL-8 , cząsteczki adhezyjne ( ICAM-1 , VCAM-1 , P-selektyna ) oraz prostaglandyny i tlenek azotu (NO). Dodatkowo UPS odgrywa również rolę w reakcjach zapalnych jako regulatory proliferacji leukocytów, głównie poprzez proteolizę cyklin i degradację CDK . Wreszcie, pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi z SLE , zespołem Sjögrena i reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) wykazują głównie krążące proteasomy, które można zastosować jako biomarkery kliniczne.

Raporty wykazały, że podjednostka proteasomu alfa typu 7 (PSMA7) ulega nadekspresji w raku jelita grubego i jest związana z jego przerzutami do wątroby . Ponadto doniesiono, że PSMA7 jest związany z białkiem 1 zawierającym domenę oligomeryzacji wiążącą nukleotydy ( NOD1 ) jako negatywny regulator i może promować wzrost guza przez swoją rolę hamującą wobec NOD1.

Interakcje

Wykazano, że PSMA7 oddziałuje z HIF1A i PLK1 .

Dalsza lektura

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=PSMA7&oldid=1139926775 ”