PSMA2

PSMA2
Protein PSMA2 PDB 1iru.png
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologów:
Identyfikatory
, HC3, MU, PMSA2, PSC2, podjednostka alfa 2 proteasomu, podjednostka alfa 2 proteasomu 20S
Identyfikatory zewnętrzne
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Podjednostka proteasomu alfa typu 2 jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen PSMA2 . Białko to jest jedną z 17 podstawowych podjednostek (podjednostki alfa 1–7, konstytutywne podjednostki beta 1–7 i podjednostki indukowalne, w tym beta1i, beta2i, beta5i), które przyczyniają się do całkowitego złożenia kompleksu proteasomu 20S .

Struktura

Ekspresja białka

Gen PSMA2 koduje członka rodziny peptydaz T1A, czyli podjednostkę alfa rdzenia 20S. Za pomocą FISH zmapowano ludzki gen HC3 (stara nomenklatura dla PMSA2 , 4,3 kb z 3 egzonami) na prążku chromosomu 6q27. Podjednostka alfa typu 2 proteasomu ludzkiego białka jest również znana jako podjednostka alfa-2 proteasomu 20S (na podstawie nomenklatury systematycznej). Białko ma wielkość 25,9 kDa i składa się z 234 aminokwasów. Obliczony teoretyczny pI tego białka wynosi 6,77.

Złożony montaż

Proteasom jest multikatalitycznym kompleksem proteinazowym o wysoce uporządkowanej strukturze rdzenia 20S . Ta struktura rdzenia w kształcie beczki składa się z 4 osiowo ułożonych pierścieni z 28 nieidentycznych podjednostek: każdy z dwóch pierścieni końcowych składa się z 7 podjednostek alfa, a każdy z dwóch pierścieni centralnych składa się z 7 podjednostek beta. Każda z trzech podjednostek beta (beta1, beta2 i beta5) zawiera aktywne miejsce proteolityczne i ma różne preferencje dotyczące substratów. Proteasomy są rozmieszczone w komórkach eukariotycznych w wysokim stężeniu i rozszczepiają peptydy w procesie zależnym od ATP/ubikwityny na szlaku nielizosomalnym.

Funkcjonować

Struktury krystaliczne izolowanego kompleksu proteasomu 20S pokazują, że dwa pierścienie podjednostek beta tworzą komorę proteolityczną i utrzymują wszystkie swoje aktywne miejsca proteolizy w komorze. Jednocześnie pierścienie podjednostek alfa tworzą wejście dla substratów wchodzących do komory proteolitycznej. W inaktywowanym kompleksie proteasomu 20S brama do wewnętrznej komory proteolitycznej jest strzeżona przez N-końcowe ogony określonej podjednostki alfa. Zdolność proteolityczna cząstki rdzeniowej 20S (CP) może zostać aktywowana, gdy CP połączy się z jedną lub dwiema cząstkami regulatorowymi (RP) po jednej lub obu stronach pierścieni alfa. Te cząstki regulatorowe obejmują kompleksy proteasomu 19S, kompleks proteasomu 11S itp. Po asocjacji CP-RP potwierdzenie niektórych podjednostek alfa ulegnie zmianie iw konsekwencji spowoduje otwarcie bramy wejściowej substratu. Oprócz RP, proteasomy 20S można również skutecznie aktywować za pomocą innych łagodnych zabiegów chemicznych, takich jak ekspozycja na niskie poziomy dodecylosiarczanu sodu (SDS) lub NP-14. Proteasom eukariotyczny rozpoznaje białka degradowalne, w tym białka uszkodzone w celu kontroli jakości białek lub kluczowe regulacyjne składniki białkowe w dynamicznych procesach biologicznych. Podstawową funkcją zmodyfikowanego proteasomu, immunoproteasomu, jest przetwarzanie peptydy MHC klasy I.

Jako składnik pierścienia alfa, podjednostka alfa typu 2 proteasomu bierze udział w tworzeniu heptamerycznych pierścieni alfa i bramy wejściowej substratu. Co ważne, podjednostka alfa2 odgrywa kluczową rolę w montażu podstawy 19S i 20S. W badaniu z użyciem Saccharomyces cerevisiae 20S i podstawowej cząstki regulatorowej 19S (podobnej do ludzkiego proteasomu) w celu określenia procesu wiązania między 19S a 20S, dowody wykazały, że jedna podjednostka 19S, Rpt6, może włożyć swój ogon do kieszeni utworzonej przez podjednostki alfa2 i alfa3, ułatwiające tworzenie kompleksu między składnikiem podstawowym 20S i 19S.

Znaczenie kliniczne

Proteasom i jego podjednostki mają znaczenie kliniczne z co najmniej dwóch powodów: (1) upośledzony zespół złożony lub dysfunkcyjny proteasom mogą być związane z podstawową patofizjologią określonych chorób oraz (2) mogą być wykorzystywane jako cele leków do celów terapeutycznych interwencje. Niedawno podjęto więcej wysiłków w celu rozważenia proteasomu w celu opracowania nowych markerów i strategii diagnostycznych. Lepsze i kompleksowe zrozumienie patofizjologii proteasomu powinno w przyszłości znaleźć zastosowanie kliniczne.

Proteasomy stanowią kluczowy składnik systemu ubikwityna-proteasom (UPS) i odpowiadającej mu komórkowej kontroli jakości białek (PQC). Ubikwitynacja białek , a następnie proteoliza i degradacja przez proteasom są ważnymi mechanizmami regulującymi cykl komórkowy , wzrost i różnicowanie komórek , transkrypcję genów, transdukcję sygnału i apoptozę . Następnie upośledzony montaż i funkcja kompleksu proteasomu prowadzi do zmniejszonej aktywności proteolitycznej i akumulacji uszkodzonych lub nieprawidłowo sfałdowanych rodzajów białek. Taka akumulacja białek może przyczyniać się do patogenezy i cech fenotypowych w chorobach neurodegeneracyjnych, chorobach sercowo-naczyniowych, odpowiedziach zapalnych i chorobach autoimmunologicznych oraz ogólnoustrojowych odpowiedziach na uszkodzenia DNA prowadzące do nowotworów złośliwych .

Kilka badań eksperymentalnych i klinicznych wykazało, że aberracje i deregulacja UPS przyczyniają się do patogenezy kilku zaburzeń neurodegeneracyjnych i miodegeneracyjnych, w tym choroby Alzheimera , choroby Parkinsona i choroby Picka , stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), choroby Huntingtona , choroby Creutzfeldta-Jakoba , i choroby neuronu ruchowego, choroby poliglutaminowe (PolyQ), dystrofie mięśniowe i kilka rzadkich postaci chorób neurodegeneracyjnych związanych z demencja . Jako część układu ubikwityna-proteasom (UPS), proteasom utrzymuje homeostazę białek sercowych, a tym samym odgrywa znaczącą rolę w uszkodzeniu niedokrwiennym serca , przeroście komór i niewydolności serca . Ponadto gromadzone są dowody na to, że UPS odgrywa zasadniczą rolę w transformacji złośliwej. Proteoliza UPS odgrywa główną rolę w odpowiedziach komórek nowotworowych na sygnały stymulujące, które są krytyczne dla rozwoju raka. Odpowiednio, ekspresja genów przez degradację czynników transkrypcyjnych , takich jak p53 , c-jun , c-Fos , NF-κB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , białka wiążące pierwiastki sterolowe i receptory androgenowe są kontrolowane przez UPS i tym samym zaangażowane w rozwój różnych nowotworów złośliwych . Ponadto UPS reguluje degradację produktów genów supresorowych nowotworów, takich jak gruczolakowata polipowatość jelita grubego ( APC ) w raku jelita grubego, siatkówczaku (Rb). i supresor guza von Hippela-Lindaua (VHL), a także szereg innych protoonkogeny ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , Abl ). UPS bierze również udział w regulacji reakcji zapalnych. Ta aktywność jest zwykle przypisywana roli proteasomów w aktywacji NF-κB, który dodatkowo reguluje ekspresję cytokin prozapalnych , takich jak TNF-α , IL-β, IL-8 , cząsteczki adhezyjne ( ICAM-1 , VCAM-1 , P-selektyna ) oraz prostaglandyny i tlenek azotu (NO). Dodatkowo UPS odgrywa również rolę w odpowiedziach zapalnych jako regulatory proliferacji leukocytów, głównie poprzez proteolizę cyklin i degradację CDK . Wreszcie, pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi z SLE , zespołem Sjögrena i reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) wykazują głównie krążące proteasomy, które można zastosować jako biomarkery kliniczne.

Dalsza lektura

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=PSMA2&oldid=1116894966 ”