PSMD8

Identyfikatory
PSMD8
	, HEL-S-91n, HIP6, HYPF, Nin1p, Rpn12, S14, p31, podjednostka proteasomu 26S, identyfikatory
zewnętrzne inne niż ATPaza 8
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS
Ontologia genów Funkcje molekularne Składnik komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Podjednostka regulatorowa 8 niebędąca ATPazą proteasomu 26S jest enzymem , który u ludzi jest kodowany przez gen PSMD8 .

Funkcjonować

Proteasom 26S jest multikatalitycznym kompleksem proteinazy o wysoce uporządkowanej strukturze złożonej z 2 kompleksów, rdzenia 20S i regulatora 19S. Rdzeń 20S składa się z 4 pierścieni składających się z 28 nieidentycznych podjednostek; 2 pierścienie składają się z 7 podjednostek alfa, a 2 pierścienie składają się z 7 podjednostek beta. Regulator 19S składa się z podstawy, która zawiera 6 podjednostek ATPazy i 2 podjednostki inne niż ATPaza oraz pokrywy, która zawiera do 10 podjednostek innych niż ATPaza. Proteasomy są rozmieszczone w komórkach eukariotycznych w wysokim stężeniu i rozszczepiają peptydy w procesie zależnym od ATP/ubikwityny na szlaku nielizosomalnym. Istotną funkcją zmodyfikowanego proteasomu, immunoproteasomu, jest przetwarzanie peptydów MHC klasy I. Gen ten koduje podjednostkę niebędącą ATPazą regulatora 19S. Na chromosomie 1 zidentyfikowano pseudogen.

Znaczenie kliniczne

Proteasom i jego podjednostki mają znaczenie kliniczne z co najmniej dwóch powodów: (1) upośledzony zespół złożony lub dysfunkcyjny proteasom mogą być związane z podstawową patofizjologią określonych chorób oraz (2) mogą być wykorzystywane jako cele leków do celów terapeutycznych interwencje. Niedawno podjęto więcej wysiłków w celu rozważenia proteasomu w celu opracowania nowych markerów i strategii diagnostycznych. Lepsze i kompleksowe zrozumienie patofizjologii proteasomu powinno w przyszłości znaleźć zastosowanie kliniczne.

Proteasomy stanowią kluczowy składnik systemu ubikwityna-proteasom (UPS) i odpowiadającej mu komórkowej kontroli jakości białka (PQC). Ubikwitynacja białek , a następnie proteoliza i degradacja przez proteasom są ważnymi mechanizmami regulującymi cykl komórkowy , wzrost i różnicowanie komórek , transkrypcję genów, transdukcję sygnału i apoptozę . Następnie upośledzony montaż i funkcja kompleksu proteasomu prowadzi do zmniejszonej aktywności proteolitycznej i akumulacji uszkodzonych lub nieprawidłowo sfałdowanych rodzajów białek. Taka akumulacja białek może przyczyniać się do patogenezy i cech fenotypowych w chorobach neurodegeneracyjnych, chorobach sercowo-naczyniowych, odpowiedziach zapalnych i chorobach autoimmunologicznych oraz ogólnoustrojowych odpowiedziach na uszkodzenia DNA prowadzące do nowotworów złośliwych .

Kilka badań eksperymentalnych i klinicznych wykazało, że aberracje i deregulacja UPS przyczyniają się do patogenezy kilku zaburzeń neurodegeneracyjnych i miodegeneracyjnych, w tym choroby Alzheimera , choroby Parkinsona i choroby Picka , stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), choroby Huntingtona , choroby Creutzfeldta-Jakoba , i choroby neuronu ruchowego, choroby poliglutaminowe (PolyQ), dystrofie mięśniowe i kilka rzadkich postaci chorób neurodegeneracyjnych związanych z demencja . Jako część układu ubikwityna-proteasom (UPS), proteasom utrzymuje homeostazę białek sercowych, a tym samym odgrywa znaczącą rolę w uszkodzeniu niedokrwiennym serca , przeroście komór i niewydolności serca . Ponadto gromadzone są dowody na to, że UPS odgrywa zasadniczą rolę w transformacji złośliwej. Proteoliza UPS odgrywa główną rolę w odpowiedziach komórek nowotworowych na sygnały stymulujące, które są krytyczne dla rozwoju raka. Odpowiednio, ekspresja genów przez degradację czynników transkrypcyjnych , takich jak p53 , c-jun , c-Fos , NF-κB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , białka wiążące pierwiastki sterolowe i receptory androgenowe są kontrolowane przez UPS i tym samym zaangażowane w rozwój różnych nowotworów złośliwych . Ponadto UPS reguluje degradację produktów genów supresorowych nowotworów, takich jak gruczolakowata polipowatość jelita grubego ( APC ) w raku jelita grubego, siatkówczaku (Rb). i supresor guza von Hippela-Lindaua (VHL), a także szereg innych protoonkogeny ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , ABL ). UPS bierze również udział w regulacji reakcji zapalnych. Ta aktywność jest zwykle przypisywana roli proteasomów w aktywacji NF-κB, który dodatkowo reguluje ekspresję cytokin prozapalnych , takich jak TNF-α , IL-β, IL-8 , cząsteczki adhezyjne ( ICAM-1 , VCAM-1 , P-selektyna ) oraz prostaglandyny i tlenek azotu (NO). Dodatkowo UPS odgrywa również rolę w reakcjach zapalnych jako regulatory proliferacji leukocytów, głównie poprzez proteolizę cyklin i degradację CDK . Wreszcie, pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi z SLE , zespołem Sjögrena i reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) wykazują głównie krążące proteasomy, które można zastosować jako biomarkery kliniczne.

Dalsza lektura

•   Coux O, Tanaka K, Goldberg AL (1996). „Struktura i funkcje proteasomów 20S i 26S”. Roczny przegląd biochemii . 65 : 801–47. doi : 10.1146/annurev.bi.65.070196.004101 . PMID 8811196 .
•    Goff SP (sierpień 2003). „Śmierć przez dezaminację: nowy system restrykcji gospodarza dla HIV-1” . komórka . 114 (3): 281–3. doi : 10.1016/S0092-8674(03)00602-0 . PMID 12914693 . S2CID 16340355 .
•   Seeger M, Ferrell K, Frank R, Dubiel W (marzec 1997). „HIV-1 tat hamuje proteasom 20 S i jego aktywację za pośrednictwem regulatora 11 S” . Journal of Biological Chemistry . 272 (13): 8145–8. doi : 10.1074/jbc.272.13.8145 . PMID 9079628 .
•    Madani N, Kabat D (grudzień 1998). „Endogenny inhibitor ludzkiego wirusa niedoboru odporności w ludzkich limfocytach zostaje pokonany przez wirusowe białko Vif” . Dziennik wirusologii . 72 (12): 10251–5. doi : 10.1128/JVI.72.12.10251-10255.1998 . PMC 110608 . PMID 9811770 .
•    Simon JH, Gaddis NC, Fouchier RA, Malim MH (grudzień 1998). „Dowody na nowo odkryty komórkowy fenotyp anty-HIV-1”. Medycyna natury . 4 (12): 1397–400. doi : 10.1038/3987 . PMID 9846577 . S2CID 25235070 .
•   Mulder LC, Muesing MA (wrzesień 2000). „Degradacja integrazy HIV-1 przez szlak reguły N-końca” . Journal of Biological Chemistry . 275 (38): 29749–53. doi : 10.1074/jbc.M004670200 . PMID 10893419 .
•    Li T, Duan W, Yang H, Lee MK, Bte Mustafa F, Lee BH, Teo TS (styczeń 2001). „Identyfikacja dwóch białek, S14 i UIP1, które oddziałują z UCH37”. Listy FEBS . 488 (3): 201-5. doi : 10.1016/S0014-5793(00)02436-4 . hdl : 10536/DRO/DU:30009147 . PMID 11163772 . S2CID 40717095 .
•    Sheehy AM, Gaddis NC, Choi JD, Malim MH (sierpień 2002). „Izolacja ludzkiego genu, który hamuje zakażenie HIV-1 i jest tłumiony przez wirusowe białko Vif”. Natura . 418 (6898): 646–50. Bibcode : 2002Natur.418..646S . doi : 10.1038/natura00939 . PMID 12167863 . S2CID 4403228 .
•   Huang X, Seifert U, Salzmann U, Henklein P, Preissner R, Henke W, Sijts AJ, Kloetzel PM, Dubiel W (listopad 2002). „Miejsce RTP wspólne dla białka Tat HIV-1 i podjednostki alfa regulatora 11S ma kluczowe znaczenie dla ich wpływu na funkcje proteasomu, w tym przetwarzanie antygenu”. Dziennik biologii molekularnej . 323 (4): 771–82. doi : 10.1016/S0022-2836(02)00998-1 . PMID 12419264 .
•    Gaddis NC, Chertova E, Sheehy AM, Henderson LE, Malim MH (maj 2003). „Kompleksowe badanie defektu molekularnego w wirionach ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu 1 z niedoborem vif” . Dziennik wirusologii . 77 (10): 5810–20. doi : 10.1128/JVI.77.10.5810-5820.2003 . PMC 154025 . PMID 12719574 .
•    Lecossier D, Bouchonnet F, Clavel F, Hance AJ (maj 2003). „Hipermutacja DNA HIV-1 przy braku białka Vif”. nauka . 300 (5622): 1112. doi : 10.1126/science.1083338 . PMID 12750511 . S2CID 20591673 .
•    Zhang H, Yang B, Pomerantz RJ, Zhang C, Arunachalam SC, Gao L (lipiec 2003). „Deaminaza cytydynowa CEM15 indukuje hipermutację w nowo zsyntetyzowanym DNA HIV-1” . Natura . 424 (6944): 94–8. Bibcode : 2003Natur.424...94Z . doi : 10.1038/natura01707 . PMC 1350966 . PMID 12808465 .
•    Mangeat B, Turelli P, Caron G, Friedli M, Perrin L, Trono D (lipiec 2003). „Szeroka obrona przeciwretrowirusowa przez człowieka APOBEC3G poprzez śmiertelną edycję powstających odwrotnych transkryptów”. Natura . 424 (6944): 99–103. Bibcode : 2003Natur.424...99M . doi : 10.1038/natura01709 . PMID 12808466 . S2CID 4347374 .
•    Harris RS, biskup KN, Sheehy AM, Craig HM, Petersen-Mahrt SK, Watt IN, Neuberger MS, Malim MH (czerwiec 2003). „Deaminacja DNA pośredniczy w odporności wrodzonej na infekcję retrowirusową” . komórka . 113 (6): 803–9. doi : 10.1016/S0092-8674(03)00423-9 . PMID 12809610 . S2CID 544971 .
•    Harris RS, Sheehy AM, Craig HM, Malim MH, Neuberger MS (lipiec 2003). „Deaminacja DNA: nie tylko wyzwalacz dywersyfikacji przeciwciał, ale także mechanizm obrony przed retrowirusami”. Immunologia przyrody . 4 (7): 641–3. doi : 10.1038/ni0703-641 . PMID 12830140 . S2CID 5549252 .
•    Gu Y, Sundquist WI (lipiec 2003). „Dobry dla CU” . Natura . 424 (6944): 21–2. Bibcode : 2003Natur.424...21G . doi : 10.1038/424021a . PMID 12840737 . S2CID 4430569 .
•    Mariani R, Chen D, Schröfelbauer B, Navarro F, König R, Bollman B, Münk C, Nymark-McMahon H, Landau NR (lipiec 2003). „Specyficzne dla gatunku wykluczenie APOBEC3G z wirionów HIV-1 przez Vif” . komórka . 114 (1): 21–31. doi : 10.1016/S0092-8674(03)00515-4 . PMID 12859895 . S2CID 1789911 .

Linki zewnętrzne

• Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : P48556 (podjednostka regulatorowa 8 proteasomu niebędąca ATPazą) w PDBe-KB .