PSMA3

PSMA3
Dostępne konstrukcje WPB Wyszukiwanie ortologów: Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory
	, HC8, PSC3, podjednostka alfa 3 proteasomu, podjednostka alfa 20S proteasomu 3
Identyfikatory zewnętrzne
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS
Ontologia genów Funkcje molekularne Składnik komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Podjednostka proteasomu alfa typu 3, znana również jako podjednostka makropain C8 i składnik proteasomu C8, jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen PSMA3 . Białko to jest jedną z 17 podstawowych podjednostek (podjednostki alfa 1–7, konstytutywne podjednostki beta 1–7 i podjednostki indukowalne, w tym beta1i, beta2i, beta5i), które przyczyniają się do całkowitego złożenia kompleksu proteasomu 20S.

Funkcjonować

Proteasom eukariotyczny rozpoznawał białka degradowalne, w tym białka uszkodzone, do celów kontroli jakości białek lub kluczowe regulacyjne składniki białkowe do dynamicznych procesów biologicznych. Istotną funkcją zmodyfikowanego proteasomu, immunoproteasomu, jest przetwarzanie peptydów MHC klasy I. Jako składnik pierścienia alfa, podjednostka alfa typu 3 proteasomu bierze udział w tworzeniu heptamerycznych pierścieni alfa i bramy wejściowej substratu.

Struktura

Podjednostka alfa typu 3 ludzkiego proteasomu białkowego ma wielkość 28,4 kDa i składa się z 254 aminokwasów. Obliczony teoretyczny pI tego białka wynosi 5,08.

Złożony montaż

Proteasom jest multikatalitycznym kompleksem proteinazowym o wysoce uporządkowanej strukturze rdzenia 20S . Ta struktura rdzenia w kształcie beczki składa się z 4 osiowo ułożonych pierścieni z 28 nieidentycznych podjednostek: każdy z dwóch pierścieni końcowych składa się z 7 podjednostek alfa, a każdy z dwóch pierścieni centralnych składa się z 7 podjednostek beta. Każda z trzech podjednostek beta ( beta1 , beta2 i beta5 ) zawiera aktywne miejsce proteolityczne i ma różne preferencje dotyczące substratów. Proteasomy są rozmieszczone w komórkach eukariotycznych w wysokim stężeniu i rozszczepiają peptydy w ATP / proces zależny od ubikwityny w szlaku nielizosomalnym.

Mechanizm

Struktury krystaliczne izolowanego kompleksu proteasomu 20S pokazują, że dwa pierścienie podjednostek beta tworzą komorę proteolityczną i utrzymują wszystkie swoje aktywne miejsca proteolizy w komorze. Jednocześnie pierścienie podjednostek alfa tworzą wejście dla substratów wchodzących do komory proteolitycznej. W inaktywowanym kompleksie proteasomu 20S brama do wewnętrznej komory proteolitycznej jest strzeżona przez N-końcowe ogony określonej podjednostki alfa. Zdolność proteolityczna cząstki rdzeniowej 20S (CP) może zostać aktywowana, gdy CP połączy się z jedną lub dwiema cząstkami regulatorowymi (RP) po jednej lub obu stronach pierścieni alfa. Te cząstki regulatorowe obejmują kompleksy proteasomu 19S, kompleks proteasomu 11S itp. Po asocjacji CP-RP potwierdzenie niektórych podjednostek alfa ulegnie zmianie iw konsekwencji spowoduje otwarcie bramy wejściowej substratu. Oprócz RP, proteasomy 20S można również skutecznie aktywować za pomocą innych łagodnych zabiegów chemicznych, takich jak ekspozycja na niskie poziomy dodecylosiarczanu sodu (SDS) lub NP-14.

Znaczenie kliniczne

Proteasom i jego podjednostki mają znaczenie kliniczne z co najmniej dwóch powodów: (1) upośledzony zespół złożony lub dysfunkcyjny proteasom mogą być związane z podstawową patofizjologią określonych chorób oraz (2) mogą być wykorzystywane jako cele leków do celów terapeutycznych interwencje. Niedawno podjęto więcej wysiłków w celu rozważenia proteasomu w celu opracowania nowych markerów i strategii diagnostycznych.

Proteasomy stanowią kluczowy składnik systemu ubikwityna-proteasom (UPS) i odpowiadającej mu komórkowej kontroli jakości białek (PQC). Ubikwitynacja białek , a następnie proteoliza i degradacja przez proteasom są ważnymi mechanizmami regulującymi cykl komórkowy , wzrost i różnicowanie komórek , transkrypcję genów, transdukcję sygnału i apoptozę . Następnie upośledzony montaż i funkcja kompleksu proteasomu prowadzi do zmniejszonej aktywności proteolitycznej i akumulacji uszkodzonych lub nieprawidłowo sfałdowanych rodzajów białek. Taka akumulacja białek może przyczyniać się do patogenezy i cech fenotypowych w chorobach neurodegeneracyjnych, chorobach sercowo-naczyniowych, odpowiedziach zapalnych i chorobach autoimmunologicznych oraz ogólnoustrojowych odpowiedziach na uszkodzenia DNA prowadzące do nowotworów złośliwych .

Kilka badań eksperymentalnych i klinicznych wykazało, że aberracje i deregulacja UPS przyczyniają się do patogenezy kilku zaburzeń neurodegeneracyjnych i miodegeneracyjnych, w tym choroby Alzheimera , choroby Parkinsona i choroby Picka , stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), choroby Huntingtona , choroby Creutzfeldta-Jakoba , i choroby neuronu ruchowego, choroby poliglutaminowe (PolyQ), dystrofie mięśniowe i kilka rzadkich postaci chorób neurodegeneracyjnych związanych z demencja . Jako część układu ubikwityna-proteasom (UPS), proteasom utrzymuje homeostazę białek sercowych, a tym samym odgrywa znaczącą rolę w uszkodzeniu niedokrwiennym serca , przeroście komór i niewydolności serca . Ponadto gromadzone są dowody na to, że UPS odgrywa zasadniczą rolę w transformacji złośliwej. Proteoliza UPS odgrywa główną rolę w odpowiedziach komórek nowotworowych na sygnały stymulujące, które są krytyczne dla rozwoju raka. Odpowiednio, ekspresja genów przez degradację czynników transkrypcyjnych , takich jak p53 , c-jun , c-Fos , NF-κB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , białka wiążące pierwiastki sterolowe i receptory androgenowe są kontrolowane przez UPS i tym samym zaangażowane w rozwój różnych nowotworów złośliwych . Ponadto UPS reguluje degradację produktów genów supresorowych nowotworów, takich jak gruczolakowata polipowatość jelita grubego ( APC ) w raku jelita grubego, siatkówczaku (Rb). i supresor guza von Hippela-Lindaua (VHL), a także szereg innych protoonkogeny ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , ABL ). UPS bierze również udział w regulacji reakcji zapalnych. Ta aktywność jest zwykle przypisywana roli proteasomów w aktywacji NF-κB, który dodatkowo reguluje ekspresję cytokin prozapalnych , takich jak TNF-α , IL-β, IL-8 , cząsteczki adhezyjne ( ICAM-1 , VCAM-1 , P-selektyna ) oraz prostaglandyny i tlenek azotu (NO). Dodatkowo UPS odgrywa również rolę w odpowiedziach zapalnych jako regulatory proliferacji leukocytów, głównie poprzez proteolizę cyklin i degradację CDK . Wreszcie, pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi z SLE , zespołem Sjögrena i reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) wykazują głównie krążące proteasomy, które można zastosować jako biomarkery kliniczne.

Rola podjednostki alfa typu 3 proteasomu została powiązana z mechanizmami leżącymi u podstaw nowotworów złośliwych u ludzi. Sugerowano, że Cables1 jako nowy p21 poprzez utrzymywanie stabilności p21 i wspieranie modelu, w którym funkcja Cables1 hamująca guzy występuje przynajmniej częściowo poprzez wzmacnianie aktywności supresyjnej p21. W tym procesie kable 1 mechanistycznie ingerują w podjednostkę alfa typu 3 proteasomu (PMSA3), wiążąc się w ten sposób z p21 w celu wywołania śmierci komórki i zahamowania proliferacji komórek.

Interakcje

Wykazano, że PSMA3 oddziałuje z

• KRYAB ,
• PLK1 ,
• PSMA6 i
• Zif268 .

Dalsza lektura

•    Goff SP (sierpień 2003). „Śmierć przez deaminację: nowy system restrykcji gospodarza dla HIV-1” . komórka . 114 (3): 281–3. doi : 10.1016/S0092-8674(03)00602-0 . PMID 12914693 . S2CID 16340355 .
•   Kristensen P, Johnsen AH, Uerkvitz W, Tanaka K, Hendil KB (grudzień 1994). „Podjednostki ludzkiego proteasomu z dwuwymiarowych żeli zidentyfikowane przez częściowe sekwencjonowanie”. Komunikaty dotyczące badań biochemicznych i biofizycznych . 205 (3): 1785–9. doi : 10.1006/bbrc.1994.2876 . PMID 7811265 .
•   Akioka H, ​​Forsberg NE, Ishida N, Okumura K, Nogami M, Taguchi H, Noda C, Tanaka K (luty 1995). „Izolacja i charakterystyka genu podjednostki HC8 ludzkiego proteasomu”. Komunikaty dotyczące badań biochemicznych i biofizycznych . 207 (1): 318–23. doi : 10.1006/bbrc.1995.1190 . PMID 7857283 .
•   Castaño JG, Mahillo E, Arizti P, Arribas J (marzec 1996). „Fosforylacja podjednostek C8 i C9 multikatalitycznej proteinazy przez kinazę kazeinową II i identyfikacja miejsc fosforylacji C8 przez bezpośrednią mutagenezę”. Biochemia . 35 (12): 3782–9. doi : 10.1021/bi952540s . PMID 8619999 .
•   Seeger M, Ferrell K, Frank R, Dubiel W (marzec 1997). „HIV-1 tat hamuje proteasom 20 S i jego aktywację za pośrednictwem regulatora 11 S” . Journal of Biological Chemistry . 272 (13): 8145–8. doi : 10.1074/jbc.272.13.8145 . PMID 9079628 .
•   Gerards WL, de Jong WW, Bloemendal H, Boelens W (styczeń 1998). „Ludzka podjednostka proteasomu HsC8 indukuje tworzenie pierścieni innych podjednostek typu alfa”. Dziennik biologii molekularnej . 275 (1): 113–21. doi : 10.1006/jmbi.1997.1429 . hdl : 2066/29386 . PMID 9451443 .
•    Madani N, Kabat D (grudzień 1998). „Endogenny inhibitor ludzkiego wirusa niedoboru odporności w ludzkich limfocytach zostaje pokonany przez wirusowe białko Vif” . Dziennik wirusologii . 72 (12): 10251–5. doi : 10.1128/JVI.72.12.10251-10255.1998 . PMC 110608 . PMID 9811770 .
•    Simon JH, Gaddis NC, Fouchier RA, Malim MH (grudzień 1998). „Dowody na nowo odkryty komórkowy fenotyp anty-HIV-1”. Medycyna natury . 4 (12): 1397–400. doi : 10.1038/3987 . PMID 9846577 . S2CID 25235070 .
•   Mulder LC, Muesing MA (wrzesień 2000). „Degradacja integrazy HIV-1 przez szlak reguły N-końca” . Journal of Biological Chemistry . 275 (38): 29749–53. doi : 10.1074/jbc.M004670200 . PMID 10893419 .
•    Connell P, Ballinger CA, Jiang J, Wu Y, Thompson LJ, Höhfeld J, Patterson C (styczeń 2001). „Wspólny opiekun CHIP reguluje decyzje dotyczące segregacji białek, w których pośredniczą białka szoku cieplnego”. Biologia komórki przyrody . 3 (1): 93–6. doi : 10.1038/35050618 . PMID 11146632 . S2CID 19161960 .
•   Feng Y, Longo DL, Ferris DK (styczeń 2001). „Kinaza podobna do Polo oddziałuje z proteasomami i reguluje ich aktywność”. Wzrost i różnicowanie komórek . 12 (1): 29–37. PMID 11205743 .
•   Boelens WC, Croes Y, de Jong WW (styczeń 2001). „Interakcja między alfaB-krystaliną a ludzką podjednostką proteasomu 20S C8 / alfa7”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Struktura białek i enzymologia molekularna . 1544 (1–2): 311–9. doi : 10.1016/S0167-4838(00)00243-0 . PMID 11341940 .
•    Touitou R, Richardson J, Bose S, Nakanishi M, Rivett J, Allday MJ (maj 2001). „Sygnał degradacji zlokalizowany na C-końcu p21WAF1/CIP1 jest miejscem wiązania podjednostki alfa C8 proteasomu 20S” . Dziennik EMBO . 20 (10): 2367–75. doi : 10.1093/emboj/20.10.2367 . PMC 125454 . PMID 11350925 .
•    Sheehy AM, Gaddis NC, Choi JD, Malim MH (sierpień 2002). „Izolacja ludzkiego genu, który hamuje zakażenie HIV-1 i jest tłumiony przez wirusowe białko Vif”. Natura . 418 (6898): 646–50. Bibcode : 2002Natur.418..646S . doi : 10.1038/natura00939 . PMID 12167863 . S2CID 4403228 .
•   Claverol S, Burlet-Schiltz O, Girbal-Neuhauser E, Gairin JE, Monsarrat B (sierpień 2002). „Mapowanie i dyssekcja strukturalna ludzkiego proteasomu 20S przy użyciu metod proteomicznych” . Proteomika molekularna i komórkowa . 1 (8): 567–78. doi : 10.1074/mcp.M200030-MCP200 . PMID 12376572 .
•   Bae MH, Jeong CH, Kim SH, Bae MK, Jeong JW, Ahn MY, Bae SK, Kim ND, Kim CW, Kim KR, Kim KW (październik 2002). „Regulacja Egr-1 przez połączenie ze składnikiem proteasomu C8” . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Badania nad komórkami molekularnymi . 1592 (2): 163-7. doi : 10.1016/S0167-4889(02)00310-5 . PMID 12379479 .
•   Huang X, Seifert U, Salzmann U, Henklein P, Preissner R, Henke W, Sijts AJ, Kloetzel PM, Dubiel W (listopad 2002). „Miejsce RTP wspólne dla białka Tat HIV-1 i podjednostki alfa regulatora 11S ma kluczowe znaczenie dla ich wpływu na funkcje proteasomu, w tym przetwarzanie antygenu”. Dziennik biologii molekularnej . 323 (4): 771–82. doi : 10.1016/S0022-2836(02)00998-1 . PMID 12419264 .