PSMB3

PSMB3
Protein PSMB3 PDB 1iru.png
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologów:
Identyfikatory
, HC10-II, podjednostka proteasomu beta 3, podjednostka proteasomu 20S beta 3
Identyfikatory zewnętrzne
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Podjednostka beta-3 proteasomu , znana również jako podjednostka beta-3 proteasomu 20S , jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen PSMB3 . Białko to jest jedną z 17 podstawowych podjednostek, które przyczyniają się do całkowitego złożenia kompleksu proteasomu 20S . W szczególności podjednostka beta proteasomu typu 2 wraz z innymi podjednostkami beta składa się w dwa pierścienie heptameryczne, a następnie komorę proteolityczną do degradacji substratu. Proteasom eukariotyczny rozpoznaje białka degradowalne, w tym białka uszkodzone w celu kontroli jakości białek lub kluczowe składniki białek regulatorowych dla dynamicznych procesów biologicznych.

Struktura

Ekspresja białka

Gen PSMB3 koduje członka rodziny proteasomów typu B, znanej również jako rodzina T1B, czyli podjednostkę beta rdzenia 20S. Pseudogeny zostały zidentyfikowane na chromosomach 2 i 12. Gen ma 6 egzonów i znajduje się w prążku chromosomu 17q12. Podjednostka beta typu 3 ludzkiego proteasomu białkowego ma wielkość 23 kDa i składa się z 205 aminokwasów. Obliczony teoretyczny pI tego białka wynosi 6,14.

Złożony montaż

Proteasom jest multikatalitycznym kompleksem proteinazy o wysoce uporządkowanej strukturze rdzenia 20S . Ta struktura rdzenia w kształcie beczki składa się z 4 osiowo ułożonych pierścieni z 28 nieidentycznych podjednostek: każdy z dwóch pierścieni końcowych składa się z 7 podjednostek alfa, a każdy z dwóch pierścieni centralnych składa się z 7 podjednostek beta. Każda z trzech podjednostek beta (beta1, beta2 i beta5) zawiera aktywne miejsce proteolityczne i ma różne preferencje dotyczące substratów. Proteasomy są rozmieszczone w komórkach eukariotycznych w wysokim stężeniu i rozszczepiają peptydy w procesie zależnym od ATP/ubikwityny na szlaku nielizosomalnym.

Funkcjonować

Funkcje białka są wspierane przez jego trzeciorzędową strukturę i interakcję z partnerami stowarzyszonymi. Jako jedna z 28 podjednostek proteasomu 20S, podjednostka beta typu 3 proteasomu białkowego przyczynia się do tworzenia środowiska proteolitycznego do degradacji substratu. Dowody na struktury krystaliczne wyizolowanego kompleksu proteasomu 20S pokazują, że dwa pierścienie podjednostek beta tworzą komorę proteolityczną i utrzymują wszystkie swoje aktywne miejsca proteolizy w komorze. Jednocześnie pierścienie podjednostek alfa tworzą wejście dla substratów wchodzących do komory proteolitycznej. W inaktywowanym kompleksie proteasomu 20S brama do wewnętrznej komory proteolitycznej jest strzeżona przez N-końcowe ogony określonej podjednostki alfa. Ta unikalna konstrukcja struktury zapobiega przypadkowemu zetknięciu się aktywnych miejsc proteolitycznych z substratem białkowym, co sprawia, że ​​degradacja białka jest procesem dobrze regulowanym. Sam kompleks proteasomu 20S jest zwykle funkcjonalnie nieaktywny. Zdolność proteolityczna cząstki rdzeniowej 20S (CP) może zostać aktywowana, gdy CP połączy się z jedną lub dwiema cząstkami regulatorowymi (RP) po jednej lub obu stronach pierścieni alfa. Te cząstki regulatorowe obejmują kompleksy proteasomu 19S, kompleks proteasomu 11S itp. Po asocjacji CP-RP potwierdzenie niektórych podjednostek alfa ulegnie zmianie iw konsekwencji spowoduje otwarcie bramy wejściowej substratu. Oprócz RP, proteasomy 20S można również skutecznie aktywować za pomocą innych łagodnych zabiegów chemicznych, takich jak ekspozycja na niskie poziomy dodecylosiarczanu sodu (SDS) lub NP-14.

Znaczenie kliniczne

Proteasom i jego podjednostki mają znaczenie kliniczne z co najmniej dwóch powodów: (1) upośledzony zespół złożony lub dysfunkcyjny proteasom mogą być związane z podstawową patofizjologią określonych chorób oraz (2) mogą być wykorzystywane jako cele leków do celów terapeutycznych interwencje. Ostatnio podjęto więcej wysiłków w celu rozważenia proteasomu w celu opracowania nowych markerów i strategii diagnostycznych. Lepsze i kompleksowe zrozumienie patofizjologii proteasomu powinno w przyszłości znaleźć zastosowanie kliniczne.

Proteasomy stanowią kluczowy składnik systemu ubikwityna-proteasom (UPS) i odpowiadającej mu komórkowej kontroli jakości białek (PQC). Ubikwitynacja białek , a następnie proteoliza i degradacja przez proteasom są ważnymi mechanizmami regulującymi cykl komórkowy , wzrost i różnicowanie komórek , transkrypcję genów, transdukcję sygnału i apoptozę . Następnie upośledzony montaż i funkcja kompleksu proteasomu prowadzi do zmniejszonej aktywności proteolitycznej i akumulacji uszkodzonych lub nieprawidłowo sfałdowanych rodzajów białek. Taka akumulacja białek może przyczyniać się do patogenezy i cech fenotypowych w chorobach neurodegeneracyjnych, chorobach sercowo-naczyniowych, odpowiedziach zapalnych i chorobach autoimmunologicznych oraz ogólnoustrojowych odpowiedziach na uszkodzenia DNA prowadzące do nowotworów złośliwych .

Kilka badań eksperymentalnych i klinicznych wykazało, że aberracje i deregulacja UPS przyczyniają się do patogenezy kilku zaburzeń neurodegeneracyjnych i miodegeneracyjnych, w tym choroby Alzheimera , choroby Parkinsona i choroby Picka , stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), choroby Huntingtona , choroby Creutzfeldta-Jakoba , i choroby neuronu ruchowego , choroby poliglutaminowe (PolyQ), dystrofie mięśniowe oraz kilka rzadkich postaci chorób neurodegeneracyjnych związanych z demencją . Jako część układu ubikwityna-proteasom (UPS), proteasom utrzymuje homeostazę białek sercowych, a tym samym odgrywa znaczącą rolę w uszkodzeniu niedokrwiennym serca , przeroście komór i niewydolności serca . Ponadto gromadzone są dowody na to, że UPS odgrywa zasadniczą rolę w transformacji złośliwej. Proteoliza UPS odgrywa główną rolę w odpowiedziach komórek nowotworowych na sygnały stymulujące, które są krytyczne dla rozwoju raka. Odpowiednio, ekspresja genów przez degradację czynników transkrypcyjnych , takich jak p53 , c-jun , c-Fos , NF-κB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , białka wiążące pierwiastki sterolowe i receptory androgenowe wszystkie są kontrolowane przez UPS i dlatego biorą udział w rozwoju różnych nowotworów złośliwych. Ponadto UPS reguluje degradację produktów genów supresorowych nowotworów, takich jak gruczolakowata polipowatość jelita grubego ( APC ) w raku jelita grubego, siatkówczaku (Rb). i supresor guza von Hippel-Lindau (VHL), a także szereg protoonkogenów ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , ABL ). UPS bierze również udział w regulacji reakcji zapalnych. Ta aktywność jest zwykle przypisywana roli proteasomów w aktywacji NF-κB, który dodatkowo reguluje ekspresję cytokin prozapalnych , takich jak TNF-α , IL-β, IL-8 , cząsteczki adhezyjne ( ICAM-1 , VCAM-1 , P-selektyna ) oraz prostaglandyny i tlenek azotu (NIE). Dodatkowo UPS odgrywa również rolę w odpowiedziach zapalnych jako regulatory proliferacji leukocytów, głównie poprzez proteolizę cyklin i degradację CDK . Wreszcie, pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi z SLE , zespołem Sjögrena i reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) wykazują głównie krążące proteasomy, które można zastosować jako biomarkery kliniczne.

Interakcje

Wykazano, że PSMB3 oddziałuje z PLK1 .

Dalsza lektura

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=PSMB3&oldid=1116128734 ”