Podjednostka proteasomu (prosome, makropaina), alfa 1

PSMA1
Protein PSMA1 PDB 1iru.png
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologiczne:
Identyfikatory
, HC2, HEL-S-275, NU, PROS30, podjednostka proteasomu (prosom, makropaina), alfa 1, podjednostka proteasomu alfa 1, podjednostka proteasomu 20S alfa 1 Identyfikatory
zewnętrzne
Ortolodzy
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
Wyszukiwanie PubMed
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Podjednostka alfa typu 1 proteasomu jest białkiem kodowanym u człowieka przez gen PSMA1 . Białko to jest jedną z 17 podstawowych podjednostek (podjednostki alfa 1–7, konstytutywne podjednostki beta 1–7 i podjednostki indukowalne, w tym beta1i, beta2i i beta5i), które przyczyniają się do pełnego złożenia kompleksu proteasomu 20S .

Struktura

Ekspresja białka

Gen Th PSMA1 koduje członka rodziny peptydaz T1A, czyli podjednostkę alfa z rdzeniem 20S. W badaniu mysiego genu PSMA1, który wykazuje 98% homologii z genem ludzkim, gen ten wyizolowano i sklonowano, a następnie zidentyfikowano jako podjednostkę C2 proteasomu 20S (stara nomenklatura). Gen ma 10 eksonów rozmieszczonych w regionie o wielkości 12 kb na mysim chromosomie 7. To samo badanie wykazało, że mysie geny Psma1 i Pde3b są blisko powiązane i znajdują się pomiędzy cM 53 a 53,3 w regionie syntenicznym z ludzkim chromosomem 11p15. Podjednostka alfa typu 1 proteasomu ludzkiego białka jest również znana jako podjednostka proteasomu 20S alfa-6 (w oparciu o systematyczną nomenklaturę). Białko ma wielkość 30 kDa i składa się z 263 aminokwasów. Obliczone teoretyczne pI tego białka wynosi 6,15.

Złożony montaż

Proteasom jest multikatalitycznym kompleksem proteinaz o wysoce uporządkowanej strukturze rdzenia 20S . Ta beczkowata struktura rdzenia składa się z 4 osiowo ułożonych w stos pierścieni z 28 nieidentycznych podjednostek: każdy z dwóch pierścieni końcowych jest utworzony przez 7 podjednostek alfa, a każdy z dwóch pierścieni środkowych jest utworzony przez 7 podjednostek beta. Każda z trzech podjednostek beta (beta1, beta2 i beta5) zawiera proteolityczne miejsce aktywne. Proteasomy są rozmieszczone w komórkach eukariotycznych w wysokim stężeniu i rozszczepiają peptydy w procesie zależnym od ATP/ubikwityny na szlaku nielizosomalnym.

Funkcjonować

Struktury krystaliczne izolowanego kompleksu proteasomu 20S pokazują, że dwa pierścienie podjednostek beta tworzą komorę proteolityczną i utrzymują w komorze wszystkie swoje aktywne miejsca proteolizy. Jednocześnie pierścienie podjednostek alfa tworzą wejście substratu wchodzącego do komory proteolitycznej. W inaktywowanym kompleksie proteasomu 20S bramy do wewnętrznej komory proteolitycznej są chronione przez N-końcowe ogony określonej podjednostki alfa. Zdolność proteolityczna cząstki rdzeniowej 20S (CP) może zostać aktywowana, gdy CP zwiąże się z jedną lub dwiema cząstkami regulatorowymi (RP) po jednej lub obu stronach pierścieni alfa. Te cząstki regulatorowe obejmują kompleksy proteasomów 19S, kompleksy proteasomów 11S itp. W wyniku asocjacji CP-RP potwierdzenie niektórych podjednostek alfa ulegnie zmianie, co w konsekwencji spowoduje otwarcie bramy wejściowej do substratu. Oprócz RP, proteasomy 20S można również skutecznie aktywować za pomocą innych łagodnych zabiegów chemicznych, takich jak ekspozycja na niski poziom dodecylosiarczanu sodu (SDS). Jako składnik pierścienia alfa, podjednostka alfa typu 1 proteasomu uczestniczy w tworzeniu heptamerycznych pierścieni alfa i bramy wejściowej do substratu. Proteasom eukariotyczny rozpoznawał białka ulegające degradacji, w tym białka uszkodzone do celów kontroli jakości białek lub kluczowe składniki białek regulatorowych do dynamicznych procesów biologicznych. Zasadniczą funkcją zmodyfikowanego proteasomu, immunoproteasomu, jest przetwarzanie peptydy MHC klasy I.

Znaczenie kliniczne

Proteasom i jego podjednostki mają znaczenie kliniczne z co najmniej dwóch powodów: (1) uszkodzony złożony zespół lub dysfunkcyjny proteasom można powiązać z patofizjologią leżącą u podstaw określonych chorób oraz (2) można je wykorzystać jako cele leków w celach terapeutycznych interwencje. Niedawno podjęto wysiłki, aby uwzględnić proteasom w opracowaniu nowych markerów i strategii diagnostycznych. Lepsze i wszechstronne zrozumienie patofizjologii proteasomu powinno w przyszłości doprowadzić do zastosowań klinicznych.

Proteasomy stanowią kluczowy składnik układu ubikwityna-proteasom (UPS) i odpowiadającej mu komórkowej kontroli jakości białek (PQC). Ubikwitynacja białek , a następnie proteoliza i degradacja przez proteasom to ważne mechanizmy regulujące cykl komórkowy , wzrost i różnicowanie komórek, transkrypcję genów, przekazywanie sygnału i apoptozę . Następnie upośledzony montaż i funkcja kompleksu proteasomu prowadzi do zmniejszonej aktywności proteolitycznej i akumulacji uszkodzonych lub nieprawidłowo sfałdowanych form białek. Taka akumulacja białek może przyczyniać się do patogenezy i cech fenotypowych chorób neurodegeneracyjnych, chorób układu krążenia, reakcji zapalnych i chorób autoimmunologicznych, a także ogólnoustrojowych odpowiedzi na uszkodzenia DNA, prowadzących do nowotwory .

Kilka badań eksperymentalnych i klinicznych wykazało, że aberracje i deregulacje UPS przyczyniają się do patogenezy kilku chorób neurodegeneracyjnych i miodegeneracyjnych, w tym choroby Alzheimera , choroby Parkinsona i choroby Picka , stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), choroby Huntingtona , choroby Creutzfeldta-Jakoba , i neuronów ruchowych, choroby poliglutaminy (PolyQ), dystrofie mięśniowe i kilka rzadkich postaci chorób neurodegeneracyjnych związanych z demencja . Jako część układu ubikwityna-proteasom (UPS), proteasom utrzymuje homeostazę białek serca, a zatem odgrywa znaczącą rolę w uszkodzeniu niedokrwiennym serca , przeroście komór i niewydolności serca . Ponadto gromadzą się dowody na to, że UPS odgrywa zasadniczą rolę w transformacji złośliwej. Proteoliza UPS odgrywa główną rolę w odpowiedziach komórek nowotworowych na sygnały stymulujące, które są krytyczne dla rozwoju raka. W związku z tym ekspresja genów poprzez degradację czynników transkrypcyjnych , takich jak p53 , c-jun , c-Fos , NF-κB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , białka wiążące pierwiastki regulowane sterolami i receptory androgenowe są kontrolowane przez UPS i w ten sposób zaangażowane w rozwój różnych nowotworów złośliwych . Ponadto UPS reguluje degradację produktów genów supresorowych nowotworów, takich jak gruczolakowata polipowatość coli ( APC ) w raku jelita grubego, siatkówczak (Rb). i supresor guza von Hippela-Lindaua (VHL), a także szereg protoonkogeny ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , ABL ). UPS bierze również udział w regulacji reakcji zapalnych. Aktywność tę zwykle przypisuje się roli proteasomów w aktywacji NF-κB, która dodatkowo reguluje ekspresję cytokin prozapalnych, takich jak TNF-α , IL-β, IL-8 , cząsteczki adhezyjne ( ICAM-1 , VCAM-1 , P-selektyna ) oraz prostaglandyny i tlenek azotu (NO). Dodatkowo UPS odgrywa również rolę w odpowiedziach zapalnych jako regulatory proliferacji leukocytów, głównie poprzez proteolizę cyklin i degradację CDK . Wreszcie, pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi , takimi jak SLE , zespół Sjögrena i reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), wykazują głównie krążące proteasomy, które można zastosować jako biomarkery kliniczne.

Radioterapia jest kluczową metodą leczenia raka. W związku z tym zbadano podjednostkę alfa typu 1 proteasomu jako strategię uwrażliwiania na promieniowanie w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuc . Zahamowanie proteasomu poprzez knockdown PSMA1 spowodowało utratę ekspresji białka podjednostki alfa proteasomu typu 1 i aktywności podobnej do chymotrypsyny proteasomu. Połączenie knockdown PSMA1 równolegle z radioterapią w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuc spowodowało zwiększoną wrażliwość nowotworu na promieniowanie i poprawę kontroli nowotworu. Badanie sugeruje, że hamowanie proteasomów poprzez knockdown PSMA1 jest obiecującą strategią w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuc poprzez hamowanie ekspresji genów niedokrwistości Fanconiego /HR naprawy DNA za pośrednictwem NF-κB .

Dalsza lektura

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Proteasom_(prosome,_macropain)_subunit,_alpha_1&oldid=1142719934 ”