PSMD10

PSMD10
Dostępne konstrukcje WPB Wyszukiwanie ortologiczne: Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory , dJ889N15.2, p28, p28 (GANK), podjednostka proteasomu 26S,
identyfikatory zewnętrzne
	inne niż ATPaza 10
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS
Ontologia genów Funkcja molekularna Komponent komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Podjednostka regulatorowa proteasomu 26S niebędąca ATPazą 10 lub gankyryna jest enzymem , który u ludzi jest kodowany przez gen PSMD10 . Po raz pierwszy wyizolowany w 1998 przez Tanaka i wsp.; Gankyryna jest onkobiałkiem wchodzącym w skład czapeczki regulacyjnej 19S proteasomu . Strukturalnie zawiera 33- aminokwasowe powtórzenie ankiryny , które tworzy serię helis alfa . Odgrywa kluczową rolę w regulacji cyklu komórkowego poprzez interakcje białko-białko z cyklinozależną kinazą CDK4. Wiąże się również ściśle z ligazą ubikwitynową E3 MDM2 , która jest regulatorem degradacji białka p53 i siatkówczaka , obu czynników transkrypcyjnych zaangażowanych w supresję nowotworu , które są zmutowane w wielu nowotworach . Gankyryna ma również działanie przeciwapoptotyczne i ulega nadekspresji w niektórych typach komórek nowotworowych , takich jak rak wątrobowokomórkowy .

Funkcjonować

Proteasom 26S jest multikatalitycznym kompleksem proteinazy o wysoce uporządkowanej strukturze złożonej z 2 kompleksów, rdzenia 20S i regulatora 19S. Rdzeń 20S składa się z 4 pierścieni składających się z 28 nieidentycznych podjednostek; 2 pierścienie składają się z 7 podjednostek alfa, a 2 pierścienie składają się z 7 podjednostek beta. Regulator 19S składa się z podstawy, która zawiera 6 podjednostek ATPazy i 2 podjednostki inne niż ATPaza oraz pokrywy, która zawiera do 10 podjednostek innych niż ATPaza. Proteasomy są rozmieszczone w komórkach eukariotycznych w wysokim stężeniu i rozszczepiają peptydy w procesie zależnym od ATP/ubikwityny na szlaku nielizosomalnym. Istotną funkcją zmodyfikowanego proteasomu, immunoproteasomu, jest przetwarzanie peptydów MHC klasy I. Gen ten koduje podjednostkę niebędącą ATPazą regulatora 19S. Opisano dwa transkrypty kodujące różne izoformy. Pseudogeny zostały zidentyfikowane na chromosomach 3 i 20.

Znaczenie kliniczne

Proteasom i jego podjednostki mają znaczenie kliniczne z co najmniej dwóch powodów: (1) upośledzony zespół złożony lub dysfunkcyjny proteasom mogą być związane z podstawową patofizjologią określonych chorób oraz (2) mogą być wykorzystywane jako cele leków do celów terapeutycznych interwencje. Niedawno podjęto więcej wysiłków w celu rozważenia proteasomu w celu opracowania nowych markerów i strategii diagnostycznych. Lepsze i kompleksowe zrozumienie patofizjologii proteasomu powinno w przyszłości znaleźć zastosowanie kliniczne.

Proteasomy stanowią kluczowy składnik systemu ubikwityna-proteasom (UPS) i odpowiadającej mu komórkowej kontroli jakości białek (PQC). Ubikwitynacja białek , a następnie proteoliza i degradacja przez proteasom są ważnymi mechanizmami regulującymi cykl komórkowy , wzrost i różnicowanie komórek , transkrypcję genów, transdukcję sygnału i apoptozę . Następnie upośledzony montaż i funkcja kompleksu proteasomu prowadzi do zmniejszonej aktywności proteolitycznej i akumulacji uszkodzonych lub nieprawidłowo sfałdowanych rodzajów białek. Taka akumulacja białek może przyczyniać się do patogenezy i cech fenotypowych w chorobach neurodegeneracyjnych, chorobach sercowo-naczyniowych, odpowiedziach zapalnych i chorobach autoimmunologicznych oraz ogólnoustrojowych odpowiedziach na uszkodzenia DNA prowadzące do nowotworów złośliwych .

Kilka badań eksperymentalnych i klinicznych wykazało, że aberracje i deregulacja UPS przyczyniają się do patogenezy kilku zaburzeń neurodegeneracyjnych i miodegeneracyjnych, w tym choroby Alzheimera , choroby Parkinsona i choroby Picka , stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), choroby Huntingtona , choroby Creutzfeldta-Jakoba , i choroby neuronu ruchowego, choroby poliglutaminowe (PolyQ), dystrofie mięśniowe i kilka rzadkich postaci chorób neurodegeneracyjnych związanych z demencja . Jako część układu ubikwityna-proteasom (UPS), proteasom utrzymuje homeostazę białek sercowych, a tym samym odgrywa znaczącą rolę w uszkodzeniu niedokrwiennym serca , przeroście komór i niewydolności serca . Ponadto gromadzone są dowody na to, że UPS odgrywa zasadniczą rolę w transformacji złośliwej. Proteoliza UPS odgrywa główną rolę w odpowiedziach komórek nowotworowych na sygnały stymulujące, które są krytyczne dla rozwoju raka. Odpowiednio, ekspresja genów przez degradację czynników transkrypcyjnych , takich jak p53 , c-jun , c-Fos , NF-κB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , białka wiążące pierwiastki sterolowe i receptory androgenowe są kontrolowane przez UPS i tym samym zaangażowane w rozwój różnych nowotworów złośliwych . Ponadto UPS reguluje degradację produktów genów supresorowych nowotworów, takich jak gruczolakowata polipowatość jelita grubego ( APC ) w raku jelita grubego, siatkówczaku (Rb). i supresor guza von Hippela-Lindaua (VHL), a także szereg innych protoonkogeny ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , ABL ). UPS bierze również udział w regulacji reakcji zapalnych. Ta aktywność jest zwykle przypisywana roli proteasomów w aktywacji NF-κB, który dodatkowo reguluje ekspresję cytokin prozapalnych , takich jak TNF-α , IL-β, IL-8 , cząsteczki adhezyjne ( ICAM-1 , VCAM-1 , P-selektyna ) oraz prostaglandyny i tlenek azotu (NO). Dodatkowo UPS odgrywa również rolę w reakcjach zapalnych jako regulatory proliferacji leukocytów, głównie poprzez proteolizę cyklin i degradację CDK . Wreszcie, pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi z SLE , zespołem Sjögrena i reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) wykazują głównie krążące proteasomy, które można zastosować jako biomarkery kliniczne.

Interakcje

Wykazano, że PSMD10 wchodzi w interakcje z:

• mdm2 ,
• PAAF1 i
• PSMC4 .

Dalsza lektura

•   Coux O, Tanaka K, Goldberg AL (1996). „Struktura i funkcje proteasomów 20S i 26S”. rok Wielebny Biochem . 65 : 801–47. doi : 10.1146/annurev.bi.65.070196.004101 . PMID 8811196 .
•    Goff SP (2003). „Śmierć przez deaminację: nowy system restrykcji gospodarza dla HIV-1” . komórka . 114 (3): 281–3. doi : 10.1016/S0092-8674(03)00602-0 . PMID 12914693 . S2CID 16340355 .
•    Sastry L, Cao T, King CR (1997). „Wiele kompleksów Grb2-białko w ludzkich komórkach nowotworowych”. Int. J. Rak . 70 (2): 208–13. doi : 10.1002/(SICI)1097-0215(19970117)70:2<208::AID-IJC12>3.0.CO;2-E . PMID 9009162 . S2CID 10317185 .
•   Seeger M, Ferrell K, Frank R, Dubiel W (1997). „HIV-1 tat hamuje proteasom 20 S i jego aktywację za pośrednictwem regulatora 11 S” . J. Biol. chemia . 272 (13): 8145–8. doi : 10.1074/jbc.272.13.8145 . PMID 9079628 .
•    Madani N, Kabat D (1998). „Endogenny inhibitor ludzkiego wirusa niedoboru odporności w ludzkich limfocytach zostaje pokonany przez wirusowe białko Vif” . J. Wirol . 72 (12): 10251–5. doi : 10.1128/JVI.72.12.10251-10255.1998 . PMC 110608 . PMID 9811770 .
•    Simon JH, Gaddis NC, Fouchier RA, Malim MH (1998). „Dowody na nowo odkryty komórkowy fenotyp anty-HIV-1”. Nat. Med . 4 (12): 1397–400. doi : 10.1038/3987 . PMID 9846577 . S2CID 25235070 .
•   Mulder LC, Muesing MA (2000). „Degradacja integrazy HIV-1 przez szlak reguły N-końca” . J. Biol. chemia . 275 (38): 29749–53. doi : 10.1074/jbc.M004670200 . PMID 10893419 .
•   Dawson S, Apcher S, Mee M, Higashitsuji H, Baker R, Uhle S, Dubiel W, Fujita J, Mayer RJ (2002). „Gankyryna to onkoproteina z powtórzeniami ankiryny, która oddziałuje z kinazą CDK4 i ATPazą S6 proteasomu 26 S” . J. Biol. chemia . 277 (13): 10893–902. doi : 10.1074/jbc.M107313200 . PMID 11779854 .
•    Sheehy AM, Gaddis NC, Choi JD, Malim MH (2002). „Izolacja ludzkiego genu, który hamuje zakażenie HIV-1 i jest tłumiony przez wirusowe białko Vif”. Natura . 418 (6898): 646–50. Bibcode : 2002Natur.418..646S . doi : 10.1038/natura00939 . PMID 12167863 . S2CID 4403228 .
•    Fu XY, Wang HY, Tan L, Liu SQ, Cao HF, Wu MC (2002). „Nadekspresja p28 / gankyryny w ludzkim raku wątrobowokomórkowym i jej znaczenie kliniczne” . Świat J. Gastroenterol . 8 (4): 638–43. doi : 10.3748/wjg.v8.i4.638 . PMC 4656312 . PMID 12174370 .
•   Huang X, Seifert U, Salzmann U, Henklein P, Preissner R, Henke W, Sijts AJ, Kloetzel PM, Dubiel W (2002). „Miejsce RTP wspólne dla białka Tat HIV-1 i podjednostki alfa regulatora 11S ma kluczowe znaczenie dla ich wpływu na funkcje proteasomu, w tym przetwarzanie antygenu”. J. Mol. Biol . 323 (4): 771–82. doi : 10.1016/S0022-2836(02)00998-1 . PMID 12419264 .
•   Nagao T, Higashitsuji H, Nonoguchi K, Sakurai T, Dawson S, Mayer RJ, Itoh K, Fujita J (2003). „MAGE-A4 oddziałuje z gankyryną onkoproteiny wątroby i hamuje jej aktywność rakotwórczą” . J. Biol. chemia . 278 (12): 10668–74. doi : 10.1074/jbc.M206104200 . PMID 12525503 .
•    Gaddis NC, Chertova E, Sheehy AM, Henderson LE, Malim MH (2003). „Kompleksowe badanie defektu molekularnego w wirionach ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu 1 z niedoborem vif” . J. Wirol . 77 (10): 5810–20. doi : 10.1128/JVI.77.10.5810-5820.2003 . PMC 154025 . PMID 12719574 .
•    Lecossier D, Bouchonnet F, Clavel F, Hance AJ (2003). „Hipermutacja DNA HIV-1 przy braku białka Vif”. nauka . 300 (5622): 1112. doi : 10.1126/science.1083338 . PMID 12750511 . S2CID 20591673 .
•    Zhang H, Yang B, Pomerantz RJ, Zhang C, Arunachalam SC, Gao L (2003). „Deaminaza cytydynowa CEM15 indukuje hipermutację w nowo zsyntetyzowanym DNA HIV-1” . Natura . 424 (6944): 94–8. Bibcode : 2003Natur.424...94Z . doi : 10.1038/natura01707 . PMC 1350966 . PMID 12808465 .
•    Mangeat B, Turelli P, Caron G, Friedli M, Perrin L, Trono D (2003). „Szeroka obrona przeciwretrowirusowa przez człowieka APOBEC3G poprzez śmiertelną edycję powstających odwrotnych transkryptów”. Natura . 424 (6944): 99–103. Bibcode : 2003Natur.424...99M . doi : 10.1038/natura01709 . PMID 12808466 . S2CID 4347374 .
•    Harris RS, biskup KN, Sheehy AM, Craig HM, Petersen-Mahrt SK, Watt IN, Neuberger MS, Malim MH (2003). „Deaminacja DNA pośredniczy w odporności wrodzonej na infekcję retrowirusową” . komórka . 113 (6): 803–9. doi : 10.1016/S0092-8674(03)00423-9 . PMID 12809610 . S2CID 544971 .

Linki zewnętrzne

• gankyryna + białko + człowiek w US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : O75832 (podjednostka regulatorowa proteasomu ludzkiego 26S niebędącego ATPazą 10) w PDBe-KB .
• Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : Q9Z2X2 (podjednostka regulatorowa proteasomu myszy 26S niebędąca ATPazą 10) w PDBe-KB .