PSMD2

Identyfikatory
PSMD2
, P97, RPN1, S2, TRAP2, podjednostka proteasomu 26S, nie-ATPaza 2, podjednostka proteasomu 26S, receptor ubikwityny, nie-ATPaza 2
Identyfikatory zewnętrzne
Ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Podjednostka regulatorowa 26S proteasomu niebędąca ATPazą , znana również jako podjednostka regulatorowa 26S proteasomu Rpn1 (nazewnictwo systematyczne), jest enzymem , który u ludzi jest kodowany przez gen PSMD2 .

Struktura

Ekspresja genu

Gen PSMD2 koduje podjednostkę niebędącą ATPazą zasady regulatorowej 19S, która jest odpowiedzialna za rozpoznawanie i wiązanie substratu. Gen PSMD2 koduje jedną z nie-ATPazowych podjednostek pokrywy regulatora 19S. Oprócz udziału w funkcji proteasomu, podjednostka ta może również uczestniczyć w szlaku sygnałowym TNF, ponieważ oddziałuje z receptorem czynnika martwicy nowotworu typu 1. Pseudogen został zidentyfikowany na chromosomie 1. Ludzki PSMD2 ma 23 eksony i znajduje się na chromosomie prążkowanym 3q27.1. Niebędąca ATPazą regulatorowa podjednostka 2 ludzkiego białka proteasomu 26S ma wielkość 100 kDa i składa się z 909 aminokwasów. Obliczony teoretyczny pI tego białka wynosi 5,10. Dwie izoformy ekspresyjne są generowane przez alternatywny splicing, w którym brakuje albo 1-130 albo 1-163 sekwencji aminokwasowej.

Złożony montaż

proteasom 26S Zwykle składa się z cząstki rdzeniowej 20S (CP lub proteasomu 20S) i jednej lub dwóch cząstek regulatorowych 19S (RP lub proteasomu 19S) po jednej lub obu stronach baryłkowatego 20S. CP i RP dotyczą różnych cech strukturalnych i funkcji biologicznych. W skrócie, subkompleks 20S wykazuje trzy typy aktywności proteolitycznych, w tym aktywność podobną do kaspazy, podobną do trypsyny i podobną do chymotrypsyny. Te proteolityczne miejsca aktywne znajdujące się po wewnętrznej stronie komory tworzą 4 ułożone w stos pierścienie podjednostek 20S, zapobiegając przypadkowemu kontaktowi białko-enzym i niekontrolowanej degradacji białka. Cząstki regulatorowe 19S mogą rozpoznawać białko znakowane ubikwityną jako substrat degradacji, rozkładać białko do postaci liniowej, otwierać bramkę cząstki rdzeniowej 20S i kierować substan do komory proteolitycznej. Aby sprostać takiej złożoności funkcjonalnej, cząsteczka regulatorowa 19S zawiera co najmniej 18 konstytutywnych podjednostek. Podjednostki te można podzielić na dwie klasy w oparciu o zależność podjednostek od ATP, podjednostki zależne od ATP i podjednostki niezależne od ATP. Zgodnie z oddziaływaniem białek i charakterystyką topologiczną tego wielopodjednostkowego kompleksu, cząsteczka regulatorowa 19S składa się z podkompleksu zasady i pokrywy. Podstawa składa się z pierścienia sześciu ATPaz AAA (podjednostka Rpt1-6, nomenklatura systematyczna) i czterech podjednostek innych niż ATPaza (Rpn1, Rpn2 , Rpn10 i Rpn13). Zatem podjednostka regulatorowa proteasomu białka 26S niebędąca ATPazą 2 (Rpn1) jest niezbędnym składnikiem tworzenia podstawowego podkompleksu cząstki regulatorowej 19S. Tradycyjnie uważano, że Rpn1 i Rpn2 znajdują się w centrum podkompleksu podstawowego i są otoczone przez sześć ATPaz AAA (Rpt 1-6). Jednak ostatnie badania dostarczają alternatywnej struktury zasady 19S poprzez podejście integracyjne łączące dane z mikroskopii krioelektronowej, krystalografii rentgenowskiej, sieciowania chemicznego specyficznego dla pozostałości i kilku technik proteomicznych. Rpn2 jest sztywnym białkiem znajdującym się z boku pierścienia ATPazy, wspierającym połączenie między wieczkiem a podstawą. Rpn1 jest zmienny konformacyjnie i znajduje się na obrzeżach pierścienia ATPazy. Receptory ubikwityny Rpn10 i Rpn13 znajdują się dalej w dystalnej części kompleksu 19S, co wskazuje, że zostały one włączone do kompleksu późno podczas procesu składania.

Funkcjonować

Jako mechanizm degradacji odpowiedzialny za około 70% wewnątrzkomórkowej proteolizy, kompleks proteasomu (proteasom 26S) odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu homeostazy proteomu komórkowego. W związku z tym nieprawidłowo sfałdowane białka i uszkodzone białka muszą być stale usuwane w celu recyklingu aminokwasów do nowej syntezy; równolegle niektóre kluczowe białka regulatorowe spełniają swoje funkcje biologiczne poprzez selektywną degradację; ponadto białka są trawione do peptydów w celu prezentacji antygenu MHC klasy I. Aby sprostać tak skomplikowanym wymaganiom procesów biologicznych poprzez przestrzenną i czasową proteolizę, substraty białkowe muszą zostać rozpoznane, rekrutowane i ostatecznie zhydrolizowane w dobrze kontrolowany sposób. Zatem cząsteczka regulatorowa 19S obejmuje szereg ważnych możliwości, aby sprostać tym wyzwaniom funkcjonalnym. Aby rozpoznać białko jako wyznaczony substrat, kompleks 19S ma podjednostki zdolne do rozpoznawania białek ze specjalnym znacznikiem degradacyjnym, ubikwitynylacją. Ma również podjednostki, które mogą wiązać się z nukleotydami (np. ATP) w celu ułatwienia asocjacji między cząstkami 19S i 20S, a także powodowania zmian potwierdzających C-końce podjednostki alfa, które tworzą wejście podstanu kompleksu 20S. Rpn1 jest jedną z podstawowych podjednostek cząstki regulatorowej 19S i tworzy rdzeń subkompleksu „podstawowego”. Oferuje miejsce dokowania dla kolejnej podjednostki 19S Rpn10 w jego centralnej części solenoidu, chociaż takie powiązanie z Rpn10 jest stabilizowane przez trzecią podjednostkę, Rpn2 . Oprócz swoich krytycznych ról w złożonym zespole 19S, Rpn2 zapewnia również pozycje dokowania dla wahadłowców transportu ubiqitynylowanego substratu. Większość wahadłowców przyłącza się do proteasomu przez domenę podobną do ubikwityny (UBL), podczas gdy rozładowuje ładunek substratu w C-końcowej domenie wiążącej poliubikwitynę. Niedawne badanie przeprowadzone przez Glickmana i in. zidentyfikowali, że dwa białka wahadłowe, Rad23 i Dsk2, dokują w dwóch różnych miejscach receptorowych osadzonych w podjednostce Rpn1.

Znaczenie kliniczne

Proteasom i jego podjednostki mają znaczenie kliniczne z co najmniej dwóch powodów: (1) upośledzony zespół złożony lub dysfunkcyjny proteasom mogą być związane z podstawową patofizjologią określonych chorób oraz (2) mogą być wykorzystywane jako cele leków do celów terapeutycznych interwencje. Niedawno podjęto więcej wysiłków w celu rozważenia proteasomu w celu opracowania nowych markerów i strategii diagnostycznych. Lepsze i kompleksowe zrozumienie patofizjologii proteasomu powinno w przyszłości znaleźć zastosowanie kliniczne.

Proteasomy stanowią kluczowy składnik systemu ubikwityna-proteasom (UPS) i odpowiadającej mu komórkowej kontroli jakości białek (PQC). Ubikwitynacja białek , a następnie proteoliza i degradacja przez proteasom są ważnymi mechanizmami regulującymi cykl komórkowy , wzrost i różnicowanie komórek , transkrypcję genów, transdukcję sygnału i apoptozę . Następnie upośledzony montaż i funkcja kompleksu proteasomu prowadzi do zmniejszonej aktywności proteolitycznej i akumulacji uszkodzonych lub nieprawidłowo sfałdowanych rodzajów białek. Taka akumulacja białek może przyczyniać się do patogenezy i cech fenotypowych w chorobach neurodegeneracyjnych, chorobach sercowo-naczyniowych, odpowiedziach zapalnych i chorobach autoimmunologicznych oraz ogólnoustrojowych odpowiedziach na uszkodzenia DNA prowadzące do nowotworów złośliwych .

Kilka badań eksperymentalnych i klinicznych wykazało, że aberracje i deregulacja UPS przyczyniają się do patogenezy kilku zaburzeń neurodegeneracyjnych i miodegeneracyjnych, w tym choroby Alzheimera , choroby Parkinsona i choroby Picka , stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), choroby Huntingtona , choroby Creutzfeldta-Jakoba , i choroby neuronu ruchowego, choroby poliglutaminowe (PolyQ), dystrofie mięśniowe i kilka rzadkich postaci chorób neurodegeneracyjnych związanych z demencja . Jako część układu ubikwityna-proteasom (UPS), proteasom utrzymuje homeostazę białek serca, a tym samym odgrywa znaczącą rolę w uszkodzeniu niedokrwiennym serca , przeroście komór i niewydolności serca . Ponadto gromadzone są dowody na to, że UPS odgrywa zasadniczą rolę w transformacji złośliwej. Proteoliza UPS odgrywa główną rolę w odpowiedziach komórek nowotworowych na sygnały stymulujące, które są krytyczne dla rozwoju raka. Odpowiednio, ekspresja genów przez degradację czynników transkrypcyjnych , takich jak p53 , c-jun , c-Fos , NF-κB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , białka wiążące pierwiastki sterolowe i receptory androgenowe są kontrolowane przez UPS i tym samym zaangażowane w rozwój różnych nowotworów złośliwych . Ponadto UPS reguluje degradację produktów genów supresorowych nowotworów, takich jak gruczolakowata polipowatość jelita grubego ( APC ) w raku jelita grubego, siatkówczaku (Rb). i supresor guza von Hippela-Lindaua (VHL), a także szereg innych protoonkogeny ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , ABL ). UPS bierze również udział w regulacji reakcji zapalnych. Ta aktywność jest zwykle przypisywana roli proteasomów w aktywacji NF-κB, który dodatkowo reguluje ekspresję cytokin prozapalnych , takich jak TNF-α , IL-β, IL-8 , cząsteczki adhezyjne ( ICAM-1 , VCAM-1 , P-selektyna ) oraz prostaglandyny i tlenek azotu (NO). Dodatkowo UPS odgrywa również rolę w reakcjach zapalnych jako regulatory proliferacji leukocytów, głównie poprzez proteolizę cyklin i degradację CDK . Wreszcie, pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi z SLE , zespołem Sjögrena i reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) wykazują głównie krążące proteasomy, które można zastosować jako biomarkery kliniczne.

Białko 26S podjednostka regulatorowa proteasomu niebędąca ATPazą 2 (Rpn1), która jest kodowana przez PSMD2, została zidentyfikowana jako ważny składnik sygnatury związanej z nabyciem fenotypu przerzutowego i złym rokowaniem w raku płuc . Stwierdzono, że knockdown PSMD2 zmniejszał aktywność proteasomu i indukował hamowanie wzrostu i apoptozę w liniach komórkowych raka płuc . Te efekty siRNA były związane ze zmianami równowagi między fosforylowanym AKT i p38 , jak również z indukcją p21 . Ponadto pacjenci z wyższą ekspresją PSMD2 wykazywali gorsze rokowanie, a niewielka część próbek raka płuc miała zwiększoną liczbę kopii PSMD2. gruczolakoraki płuc można podzielić na dwie główne grupy; te z i bez ogólnej regulacji w górę genów szlaku proteasomów, w tym PSMD2.

Interakcje

Wykazano, że PSMD2 oddziałuje z TNFRSF1A i PSMC1 .

Dalsza lektura

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=PSMD2&oldid=1062530095 ”