PSMB6

PSMB6
Protein PSMB6 PDB 1iru.png
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologów:
Identyfikatory
, DELTA, LMPY, podjednostka proteasomu beta 6, Y, podjednostka proteasomu 20S beta 6
Identyfikatory zewnętrzne
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Podjednostka proteasomu beta typu 6, znana również jako podjednostka proteasomu 20S beta-1 (w oparciu o nomenklaturę systematyczną) jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen PSMB6 .

Białko to jest jedną z 17 podstawowych podjednostek (podjednostki alfa 1-7, konstytutywne podjednostki beta 1-7 i podjednostki indukowalne, w tym beta1i , beta2i , beta5i ), które przyczyniają się do całkowitego złożenia kompleksu proteasomu 20S . W szczególności podjednostka beta proteasomu typu 6 wraz z innymi podjednostkami beta składa się w dwa pierścienie heptameryczne, a następnie w komorę proteolityczną do degradacji substratu. Białko to wykazuje aktywność „podobną do kaspazy” i jest zdolne do rozszczepiania po kwaśnych resztach peptydu. Proteasom eukariotyczny uznanych białek degradowalnych, w tym białek uszkodzonych do kontroli jakości białek lub kluczowych składników białek regulatorowych dla dynamicznych procesów biologicznych. Istotną funkcją zmodyfikowanego proteasomu, immunoproteasomu, jest przetwarzanie peptydów MHC klasy I.

Struktura

Gen

Ludzki gen zawiera 6 egzonów i znajduje się w paśmie chromosomu 17p13.

Białko

Podjednostka beta typu 6 ludzkiego proteasomu białkowego ma wielkość 22 kDa i składa się z 205 aminokwasów. Obliczony teoretyczny pI tego białka wynosi 4,91.

Podjednostka beta-1 proteasomu 20S (nazewnictwo systematyczne) jest pierwotnie wyrażana jako prekursor z 239 aminokwasami. Fragment 34 aminokwasów na N-końcu peptydu jest niezbędny do prawidłowego fałdowania białka i późniejszego złożenia kompleksu. Na końcowym etapie składania kompleksu N-końcowy fragment podjednostki beta1 jest rozszczepiany, tworząc dojrzałą podjednostkę beta1 kompleksu 20S.

Złożony montaż

Proteasom jest multikatalitycznym kompleksem proteinazy o wysoce uporządkowanej strukturze rdzenia 20S . Ta struktura rdzenia w kształcie beczki składa się z 4 osiowo ułożonych pierścieni z 28 nieidentycznych podjednostek: każdy z dwóch pierścieni końcowych składa się z 7 podjednostek alfa, a każdy z dwóch pierścieni centralnych składa się z 7 podjednostek beta. Trzy podjednostki beta ( beta1 , beta2 , beta5 ) każdy zawiera aktywne miejsce proteolityczne i ma różne preferencje substratowe. Proteasomy są rozmieszczone w komórkach eukariotycznych w wysokim stężeniu i rozszczepiają peptydy w procesie zależnym od ATP/ubikwityny na szlaku nielizosomalnym.

Funkcjonować

Gen PSMB6 koduje członka rodziny proteasomów typu B, znanej również jako rodzina T1B, czyli podjednostkę beta rdzenia 20S w proteasomie. Ta katalityczna podjednostka nie jest obecna w immunoproteasomie i jest zastąpiona katalitycznie indukowaną podjednostką beta1i (podjednostka beta 9 proteasomu).

Proteasomy są kluczowym składnikiem systemu ubikwityna-proteasom (UPS) i odpowiedniej komórkowej kontroli jakości białek (PQC). Naruszony zespół kompleksu proteasomu prowadzi do zmniejszonej aktywności proteolitycznej i akumulacji uszkodzonych lub nieprawidłowo sfałdowanych rodzajów białek. Taka akumulacja białek stała się fenotypową cechą chorób neurodegeneracyjnych, chorób sercowo-naczyniowych i ogólnoustrojowych odpowiedzi na uszkodzenia DNA.

Funkcja tego białka jest wspierana przez jego trzeciorzędową strukturę i interakcję z partnerami stowarzyszonymi. Jako jedna z 28 podjednostek proteasomu 20S, podjednostka beta typu 2 proteasomu białkowego przyczynia się do tworzenia środowiska proteolitycznego do degradacji substratu. Dowody na struktury krystaliczne wyizolowanego kompleksu proteasomu 20S pokazują, że dwa pierścienie podjednostek beta tworzą komorę proteolityczną i utrzymują wszystkie swoje aktywne miejsca proteolizy w komorze. Jednocześnie pierścienie podjednostek alfa tworzą wejście dla substratów wchodzących do komory proteolitycznej. W inaktywowanym kompleksie proteasomu 20S brama do wewnętrznej komory proteolitycznej jest strzeżona przez N-końcowe ogony określonej podjednostki alfa. Ta unikalna konstrukcja struktury zapobiega przypadkowemu kontaktowi aktywnych miejsc proteolitycznych z substratem białkowym, co sprawia, że ​​degradacja białka jest procesem dobrze regulowanym. Sam kompleks proteasomu 20S jest zwykle funkcjonalnie nieaktywny. Zdolność proteolityczna cząstki rdzeniowej 20S (CP) może zostać aktywowana, gdy CP połączy się z jedną lub dwiema cząstkami regulatorowymi (RP) po jednej lub obu stronach pierścieni alfa. Te cząstki regulatorowe obejmują kompleksy proteasomu 19S, kompleks proteasomu 11S itp. Po asocjacji CP-RP zmieni się potwierdzenie niektórych podjednostek alfa, co w konsekwencji spowoduje otwarcie bramy wejściowej substratu. Oprócz RP, proteasomy 20S można również skutecznie aktywować za pomocą innych łagodnych zabiegów chemicznych, takich jak ekspozycja na niskie poziomy dodecylosiarczanu sodu (SDS) lub NP-14.

Znaczenie kliniczne

Proteasom i jego podjednostki mają znaczenie kliniczne z co najmniej dwóch powodów: (1) upośledzony zespół złożony lub dysfunkcyjny proteasom mogą być związane z podstawową patofizjologią określonych chorób oraz (2) mogą być wykorzystywane jako cele dla leków do celów terapeutycznych interwencje. Niedawno podjęto również więcej wysiłków w celu rozważenia proteasomu w celu opracowania nowych markerów i strategii diagnostycznych. Lepsze i kompleksowe zrozumienie patofizjologii proteasomu powinno w przyszłości znaleźć ważne zastosowania kliniczne.

Proteasomy tworzą kluczowy składnik systemu ubikwityny-proteasomu (UPS) i odpowiadającej mu komórkowej kontroli jakości białka (PQC). Ubikwitynacja białek , a następnie proteoliza i degradacja przez proteasom są ważnymi mechanizmami regulującymi cykl komórkowy , wzrost i różnicowanie komórek , transkrypcję genów, transdukcję sygnału i apoptozę . Następnie upośledzony montaż i funkcja kompleksu proteasomu prowadzi do zmniejszonej aktywności proteolitycznej i akumulacji uszkodzonych lub nieprawidłowo sfałdowanych rodzajów białek. Taka akumulacja białek może przyczyniać się do patogenezy i cech fenotypowych w chorobach neurodegeneracyjnych, chorobach sercowo-naczyniowych, odpowiedziach zapalnych i chorobach autoimmunologicznych oraz ogólnoustrojowych odpowiedziach na uszkodzenia DNA prowadzące do nowotworów złośliwych .

Kilka badań eksperymentalnych i klinicznych wykazało, że aberracje i deregulacja UPS przyczyniają się do patogenezy kilku zaburzeń neurodegeneracyjnych i miodegeneracyjnych, w tym choroby Alzheimera , choroby Parkinsona i choroby Picka , stwardnienia zanikowego bocznego ( ALS ), choroby Huntingtona , choroby Creutzfeldta-Jakoba , i choroby neuronu ruchowego, choroby poliglutaminowe (PolyQ), dystrofie mięśniowe oraz kilka rzadkich postaci chorób neurodegeneracyjnych związanych z demencją . Jako część systemu ubikwityna-proteasom (UPS) , proteasom utrzymuje homeostazę białek serca, a tym samym odgrywa znaczącą rolę w uszkodzeniu niedokrwiennym serca , przeroście komór i niewydolności serca . Ponadto gromadzone są dowody na to, że UPS odgrywa zasadniczą rolę w transformacji złośliwej. Proteoliza UPS odgrywa główną rolę w odpowiedziach komórek nowotworowych na sygnały stymulujące, które są krytyczne dla rozwoju raka. Odpowiednio, ekspresja genów przez degradację czynników transkrypcyjnych , takich jak p53 , c-Jun , c-Fos , NF-κB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , białka wiążące pierwiastki sterolowe i receptory androgenowe wszystkie są kontrolowane przez UPS i dlatego biorą udział w rozwoju różnych nowotworów złośliwych. Ponadto UPS reguluje degradację produktów genów supresorowych nowotworów, takich jak gruczolakowata polipowatość jelita grubego ( APC ) w raku jelita grubego, siatkówczaku (Rb). i supresor guza von Hippela-Lindaua (VHL), a także szereg protoonkogenów ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , Abl ). UPS bierze również udział w regulacji reakcji zapalnych. Ta aktywność jest zwykle przypisywana roli proteasomów w aktywacji NF-κB, który dodatkowo reguluje ekspresję cytokin prozapalnych , takich jak TNF-α , IL-β, IL-8 , cząsteczki adhezyjne ( ICAM-1 , VCAM-1 , P-selektyna ) oraz prostaglandyny i tlenek azotu (NIE). Dodatkowo UPS odgrywa również rolę w odpowiedziach zapalnych jako regulatory proliferacji leukocytów, głównie poprzez proteolizę cyklin i degradację CDK . Wreszcie, pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi z SLE , zespołem Sjögrena i reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) wykazują głównie krążące proteasomy, które można zastosować jako biomarkery kliniczne.

Jak wspomniano powyżej, podjednostka beta-6 proteasomu, znana również jako podjednostka beta-1 proteasomu 20S, jest białkiem kodowanym przez gen PSMB6 u ludzi. Klinicznie ważną rolę białka PSMB6 stwierdzono głównie w nowotworach złośliwych. Na przykład stwierdzono, że farmakologiczna terapia lekowa periplocyną w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów hamuje raka płuc zarówno w modelach eksperymentalnych in vivo, jak i in vitro. W związku z tym zmiany profilu białkowego ludzkich linii komórkowych raka płuc A549 w odpowiedzi na leczenie periplocyną badano przy użyciu podejść proteomicznych ( 2-DE w połączeniu z MS/MS ) w połączeniu z analizą Western blot w celu weryfikacji zmienionych białek. Wykorzystując immunoblot , a następnie analizę bioinformatyczną STRING , wykazano, że periplocyna może hamować wzrost raka płuc przez białka regulujące w dół, takie jak ATP5A1, EIF5A, ALDH1 i PSMB6. Zatem wydaje się, że podjednostka beta proteasomu typu 6 (PSMB6) odgrywa znaczącą rolę w mechanizmach molekularnych leżących u podstaw przeciwnowotworowego działania periplocyny na komórki raka płuc. Badanie proteomiczne, analizujące białka UPS o różnej ekspresji w szczurzym modelu przewlekłego niedotlenienia nadciśnienia płucnego który charakteryzuje się utrzymującym się wzrostem płucnego oporu naczyniowego, który powoduje przebudowę naczyń, ujawnił znaczący związek z białkiem PSMB6. Przewlekłe niedotlenienie zwiększyło aktywność proteasomu i proliferację mięśni gładkich tętnicy płucnej , co może być związane ze zwiększoną ekspresją PSMB6, a następnie ulepszonymi funkcjonalnymi miejscami katalitycznymi proteasomu. Zatem może istnieć zasadnicza rola proteasomu podczas przewlekłego niedotlenienia nadciśnienia płucnego.

Dalsza lektura

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=PSMB6&oldid=1109707113 ”