PSMD1

Identyfikatory
PSMD1 , P112, Rpn2, S1, podjednostka 26S proteasomu,
identyfikatory zewnętrzne
inne niż ATPaza 1
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Podjednostka regulatorowa 1 proteasomu niebędąca ATPazą , znana również jako podjednostka regulatorowa proteasomu 26S Rpn2 (nazewnictwo systematyczne), jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen PSMD1 . Białko to jest jedną z 19 podstawowych podjednostek, które przyczyniają się do całkowitego złożenia kompleksu proteasomu 19S.

Struktura

Ekspresja genu

Gen PSMD1 koduje największą nie-ATPazę podjednostkę podstawy regulatorowej 19S, która jest odpowiedzialna za rozpoznawanie i wiązanie substratu. Ludzki gen PSMD1 ma 25 eksonów i znajduje się w prążku chromosomu 2q37.1. ludzkiego proteasomu proteasomu 26S, która nie jest ATPazą, ma wielkość 106 kDa i składa się z 953 aminokwasów. Obliczony teoretyczny pI tego białka wynosi 5,25. Alternatywny splicing podczas ekspresji genów generuje izoformę białka, w której brakuje sekwencji aminokwasowej od 797-827.

Złożony montaż

Kompleks proteasomu 26S zwykle składa się z cząstki rdzenia 20S (CP lub proteasomu 20S) i jednej lub dwóch cząstek regulatorowych 19S (RP lub proteasomu 19S) po jednej lub obu stronach beczkowatego 20S. CP i RP dotyczą różnych cech strukturalnych i funkcji biologicznych. W skrócie, subkompleks 20S wykazuje trzy typy aktywności proteolitycznych, w tym aktywność podobną do kaspazy, podobną do trypsyny i podobną do chymotrypsyny. Te proteolityczne miejsca aktywne znajdujące się po wewnętrznej stronie komory tworzą 4 ułożone w stos pierścienie podjednostek 20S, zapobiegając przypadkowemu kontaktowi białko-enzym i niekontrolowanej degradacji białka. Cząstki regulatorowe 19S mogą rozpoznawać białko znakowane ubikwityną jako substrat degradacji, rozkładać białko do postaci liniowej, otwierać bramkę cząstki rdzeniowej 20S i kierować substan do komory proteolitycznej. Aby sprostać takiej złożoności funkcjonalnej, cząsteczka regulatorowa 19S zawiera co najmniej 18 konstytutywnych podjednostek. Podjednostki te można podzielić na dwie klasy w oparciu o zależność podjednostek od ATP, podjednostki zależne od ATP i podjednostki niezależne od ATP. Zgodnie z oddziaływaniem białek i charakterystyką topologiczną tego wielopodjednostkowego kompleksu, cząsteczka regulatorowa 19S składa się z podkompleksu zasady i pokrywy. Podstawa składa się z pierścienia sześciu ATPaz AAA (podjednostka Rpt1-6, systematyczna nomenklatura) i czterech podjednostek innych niż ATPaza (Rpn1, Rpn2, Rpn10 i Rpn13). Podjednostka regulatorowa białka 26S proteasomu niebędąca ATPazą 1 (Rpn2) jest niezbędnym składnikiem tworzenia podstawowego podkompleksu cząstki regulatorowej 19S. Tradycyjnie uważano, że Rpn1 i Rpn2 znajdują się w centrum podkompleksu podstawowego i są otoczone przez sześć ATPaz AAA (Rpt 1-6). Jednak ostatnie badania dostarczają alternatywnej struktury zasady 19S poprzez podejście integracyjne łączące dane z mikroskopii krioelektronowej, krystalografii rentgenowskiej, sieciowania chemicznego specyficznego dla pozostałości i kilku technik proteomicznych. Rpn2 jest sztywnym białkiem znajdującym się z boku pierścienia ATPazy, wspierającym połączenie między wieczkiem a podstawą. Rpn1 jest zmienny konformacyjnie i znajduje się na obrzeżach pierścienia ATPazy. Receptory ubikwityny Rpn10 i Rpn13 znajdują się dalej w dystalnej części kompleksu 19S, co wskazuje, że zostały one włączone do kompleksu późno podczas procesu składania.

Funkcjonować

Jako mechanizm degradacji odpowiedzialny za około 70% wewnątrzkomórkowej proteolizy, kompleks proteasomu (proteasom 26S) odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu homeostazy proteomu komórkowego. W związku z tym nieprawidłowo sfałdowane białka i uszkodzone białka muszą być stale usuwane w celu recyklingu aminokwasów do nowej syntezy; równolegle niektóre kluczowe białka regulatorowe spełniają swoje funkcje biologiczne poprzez selektywną degradację; ponadto białka są trawione do peptydów w celu prezentacji antygenu MHC klasy I. Aby sprostać tak skomplikowanym wymaganiom procesów biologicznych poprzez przestrzenną i czasową proteolizę, substraty białkowe muszą zostać rozpoznane, rekrutowane i ostatecznie zhydrolizowane w dobrze kontrolowany sposób. Zatem cząsteczka regulatorowa 19S obejmuje szereg ważnych możliwości, aby sprostać tym wyzwaniom funkcjonalnym. Aby rozpoznać białko jako wyznaczony substrat, kompleks 19S ma podjednostki zdolne do rozpoznawania białek ze specjalnym znacznikiem degradacyjnym, ubikwitynylacją. Ma również podjednostki, które mogą wiązać się z nukleotydami (np. ATP) w celu ułatwienia asocjacji między cząstkami 19S i 20S, a także powodowania zmian potwierdzających C-końce podjednostki alfa, które tworzą wejście podstanu kompleksu 20S. Rpn2 jest największą podjednostką cząstki regulatorowej 19S i pozostaje w centrum podkompleksu „podstawowego” cząstki 19S.

Znaczenie kliniczne

Proteasom i jego podjednostki mają znaczenie kliniczne z co najmniej dwóch powodów: (1) upośledzony zespół złożony lub dysfunkcyjny proteasom mogą być związane z podstawową patofizjologią określonych chorób oraz (2) mogą być wykorzystywane jako cele leków do celów terapeutycznych interwencje. Niedawno podjęto więcej wysiłków w celu rozważenia proteasomu w celu opracowania nowych markerów i strategii diagnostycznych. Lepsze i kompleksowe zrozumienie patofizjologii proteasomu powinno w przyszłości znaleźć zastosowanie kliniczne.

Proteasomy stanowią kluczowy składnik systemu ubikwityna-proteasom (UPS) i odpowiadającej mu komórkowej kontroli jakości białek (PQC). Ubikwitynacja białek , a następnie proteoliza i degradacja przez proteasom są ważnymi mechanizmami regulującymi cykl komórkowy , wzrost i różnicowanie komórek , transkrypcję genów, transdukcję sygnału i apoptozę . Następnie upośledzony montaż i funkcja kompleksu proteasomu prowadzi do zmniejszonej aktywności proteolitycznej i akumulacji uszkodzonych lub nieprawidłowo sfałdowanych rodzajów białek. Taka akumulacja białek może przyczyniać się do patogenezy i cech fenotypowych w chorobach neurodegeneracyjnych, chorobach sercowo-naczyniowych, odpowiedziach zapalnych i chorobach autoimmunologicznych oraz ogólnoustrojowych odpowiedziach na uszkodzenia DNA prowadzące do nowotworów złośliwych .

Kilka badań eksperymentalnych i klinicznych wykazało, że aberracje i deregulacja UPS przyczyniają się do patogenezy kilku zaburzeń neurodegeneracyjnych i miodegeneracyjnych, w tym choroby Alzheimera , choroby Parkinsona i choroby Picka , stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), choroby Huntingtona , choroby Creutzfeldta-Jakoba , i choroby neuronu ruchowego, choroby poliglutaminowe (PolyQ), dystrofie mięśniowe i kilka rzadkich postaci chorób neurodegeneracyjnych związanych z demencja . Jako część systemu ubikwitynowo-proteasomowego (UPS) , proteasom utrzymuje homeostazę białek serca, a tym samym odgrywa znaczącą rolę w uszkodzeniu niedokrwiennym serca, przeroście komór i niewydolności serca . Ponadto gromadzą się dowody na to, że UPS odgrywa zasadniczą rolę w transformacji złośliwej. Proteoliza UPS odgrywa główną rolę w odpowiedziach komórek nowotworowych na sygnały stymulujące, które są krytyczne dla rozwoju raka. Odpowiednio, ekspresja genów przez degradację czynników transkrypcyjnych , takich jak p53 , c-jun , c-Fos , NF-κB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , białka wiążące pierwiastki sterolowe i receptory androgenowe są kontrolowane przez UPS i tym samym zaangażowane w rozwój różnych nowotworów złośliwych . Ponadto UPS reguluje degradację produktów genów supresorowych nowotworów, takich jak gruczolakowata polipowatość jelita grubego ( APC ) w raku jelita grubego, siatkówczaku (Rb). i supresor guza von Hippela-Lindaua (VHL), a także szereg innych protoonkogeny ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , ABL ). UPS bierze również udział w regulacji reakcji zapalnych. Ta aktywność jest zwykle przypisywana roli proteasomów w aktywacji NF-κB, który dodatkowo reguluje ekspresję cytokin prozapalnych , takich jak TNF-α , IL-β, IL-8 , cząsteczki adhezyjne ( ICAM-1 , VCAM-1 , P-selektyna ) oraz prostaglandyny i tlenek azotu (NO) Dodatkowo UPS odgrywa również rolę w odpowiedziach zapalnych jako regulatory proliferacji leukocytów, głównie poprzez proteolizę cyklin i degradację inhibitorów CDK . Wreszcie, pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi z SLE , zespołem Sjögrena i reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) wykazują głównie krążące proteasomy, które można zastosować jako biomarkery kliniczne.

zwyrodnieniem plamki żółtej związanym z wiekiem zidentyfikowano cztery istotne białka, w tym podjednostkę regulatorową 1 niebędącą ATPazą proteasomu 26S ( Rpn2 ), które zostały zwiększone, zgodnie z półilościowym profilowaniem proteomicznym. Badanie wykazało, że test LC-MRM ujawnił znaczny wzrost Rpn2 u 15 pacjentów ze zwyrodnieniem plamki żółtej w porównaniu z osobami kontrolnymi, co sugeruje, że białko to może być biomarkerem tego stanu. Zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem jest główną przyczyną ślepoty na świecie. Gromadzi się dowody na to, że tłumienie UPS przyczynia się do wzrostu toksycznych białek i stanu zapalnego w siatkówce nabłonka barwnikowego, którego nieprawidłowości czynnościowe i/lub zwyrodnienie uważa się za inicjatory i główne patologie zwyrodnienia plamki żółtej. Istnieją tylko ograniczone możliwości leczenia zwyrodnienia plamki żółtej, dlatego wczesna identyfikacja podatności i środki zapobiegawcze są ważnymi strategiami terapeutycznymi. Nowe potencjalne biomarkery dla neowaskularnego zwyrodnienia plamki żółtej i białek związanych z UPS, które są zmienione u pacjentów, takich jak Rpn2, mogą służyć jako podstawa przyszłych badań klinicznych w celu określenia białek docelowych zaangażowanych w ochronę oka przed zwyrodnieniem plamki żółtej.

Dalsza lektura

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=PSMD1&oldid=1116553668 ”