PSMB10

Identyfikatory
PSMB10
, LMP10, MECL1, beta2i, podjednostka beta 10 proteasomu, podjednostka beta 10 proteasomu 20S,
identyfikatory zewnętrzne PRAAS5
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Podjednostka beta proteasomu typu 10, znana jako podjednostka proteasomu 20S beta-2i, jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen PSMB10 .

Białko to odgrywa główną rolę w układzie odpornościowym jako część immunoproteasomu, który jest głównie indukowany podczas infekcji i tworzony przez zastąpienie konstytutywnych podjednostek beta indukowalnymi podjednostkami beta, które posiadają specyficzne właściwości rozszczepiania, które pomagają w uwalnianiu peptydów niezbędnych dla antygenu MHC klasy I prezentacja. Wydaje się, że immunoproteasom odgrywa kluczową rolę w modulowaniu sygnalizacji NFκB.

Struktura

Gen

Ten gen PSMB10 koduje członka rodziny proteasomów typu B, znanej również jako rodzina T1B, czyli podjednostkę beta rdzenia 20S. Do wytworzenia dojrzałej podjednostki wymagana jest obróbka proteolityczna. Ekspresja tego genu jest indukowana przez interferon gamma, a ten produkt genu zastępuje katalityczną podjednostkę beta2 (podjednostka proteasomu beta typu 7) w immunoproteasomie. Ludzki gen PSMB10 ma 8 eksonów i znajduje się w prążku chromosomu 16q22.1.

Struktura białka

Podjednostka beta typu 8 ludzkiego proteasomu białkowego ma wielkość 25 kDa i składa się z 234 aminokwasów. Obliczony teoretyczny pI tego białka wynosi 6,07.

Złożony montaż

Podjednostka beta proteasomu typu 10 jest jedną z 17 podstawowych podjednostek (podjednostki alfa 1-7, konstytutywne podjednostki beta 1-7 i podjednostki indukowalne, w tym beta1i , beta2i , beta5i ), które przyczyniają się do całkowitego złożenia kompleksu proteasomu 20S . W szczególności podjednostka beta-2i proteasomu wraz z innymi podjednostkami beta składa się w dwa pierścienie heptameryczne, a następnie w komorę proteolityczną do degradacji substratu. Białko to wykazuje aktywność „podobną do trypsyny” i jest zdolne do rozszczepiania po zasadowych resztach peptydu. Proteasom eukariotyczny uznanych białek ulegających rozkładowi, w tym białek uszkodzonych do celów kontroli jakości białek lub kluczowych składników białek regulatorowych dla dynamicznych procesów biologicznych. Konstytutywne podjednostki beta1, beta2 i beta 5 (nazewnictwo systematyczne) można zastąpić ich indukowalnymi odpowiednikami beta1i, 2i i 5i, gdy komórki są traktowane interferonem-γ. Powstały kompleks proteasomu staje się tak zwanym immunoproteasomem. Podstawową funkcją zmodyfikowanego kompleksu proteasomu, immunoproteasomu, jest przetwarzanie licznych epitopów komórek T ograniczonych do MHC klasy I.

Proteasom jest multikatalitycznym kompleksem proteinazy o wysoce uporządkowanej strukturze rdzenia 20S . Ta struktura rdzenia w kształcie beczki składa się z 4 osiowo ułożonych pierścieni z 28 nieidentycznych podjednostek: każdy z dwóch pierścieni końcowych składa się z 7 podjednostek alfa, a każdy z dwóch pierścieni centralnych składa się z 7 podjednostek beta. Każda z trzech podjednostek beta ( beta1 , beta2 , beta5 ) zawiera aktywne miejsce proteolityczne i ma różne preferencje dotyczące substratów. Proteasomy są rozmieszczone w komórkach eukariotycznych w wysokim stężeniu i rozszczepiają peptydy w ATP / ubikwityny w szlaku nielizosomalnym .

Funkcjonować

Funkcje białka są wspierane przez jego trzeciorzędową strukturę i interakcje z partnerami stowarzyszonymi. Jako jedna z 28 podjednostek proteasomu 20S, podjednostka beta typu 2 proteasomu białkowego przyczynia się do tworzenia środowiska proteolitycznego do degradacji substratu. Dowody na struktury krystaliczne wyizolowanego kompleksu proteasomu 20S pokazują, że dwa pierścienie podjednostek beta tworzą komorę proteolityczną i utrzymują wszystkie swoje aktywne miejsca proteolizy w komorze. Jednocześnie pierścienie podjednostek alfa tworzą wejście dla substratów wchodzących do komory proteolitycznej. W inaktywowanym kompleksie proteasomu 20S brama do wewnętrznej komory proteolitycznej jest strzeżona przez N-końcowy ogony określonej podjednostki alfa. Ta unikalna konstrukcja struktury zapobiega przypadkowemu zetknięciu się aktywnych miejsc proteolitycznych z substratem białkowym, co sprawia, że ​​degradacja białka jest procesem dobrze regulowanym. Sam kompleks proteasomu 20S jest zwykle funkcjonalnie nieaktywny. Zdolność proteolityczna cząstki rdzeniowej 20S (CP) może zostać aktywowana, gdy CP połączy się z jedną lub dwiema cząstkami regulatorowymi (RP) po jednej lub obu stronach pierścieni alfa. Te cząstki regulatorowe obejmują kompleksy proteasomu 19S, kompleks proteasomu 11S itp. Po asocjacji CP-RP potwierdzenie niektórych podjednostek alfa ulegnie zmianie iw konsekwencji spowoduje otwarcie bramy wejściowej substratu. Oprócz RP, proteasomy 20S można również skutecznie aktywować za pomocą innych łagodnych zabiegów chemicznych, takich jak ekspozycja na niskie poziomy dodecylosiarczanu sodu (SDS) lub NP-14.

Podjednostka beta-2i proteasomu 20S (nazewnictwo systematyczne) jest pierwotnie wyrażana jako prekursor z 273 aminokwasami. Fragment 39 aminokwasów na N-końcu peptydu jest niezbędny do prawidłowego zwijania białka i późniejszego składania kompleksu. Na końcowym etapie składania kompleksu N-końcowy fragment podjednostki beta2i jest rozszczepiany, tworząc dojrzałą podjednostkę beta2i kompleksu 20S. Podczas podstawowego montażu i przetwarzania proteolitycznego jest wymagany do wygenerowania dojrzałej podjednostki. Podjednostka beta5i występuje tylko w immunoproteasomie i jest zastępowana przez podjednostkę beta5 (podjednostka beta 5 proteasomu) w konstytutywnym kompleksie proteasomu 20S. Białko to pełni ważną funkcję w układzie odpornościowym jako część immunoproteasomu, który posiada specyficzne właściwości rozszczepiania, które pomagają w uwalnianiu peptydów niezbędnych do prezentacji antygenu MHC klasy I.

Znaczenie kliniczne

Proteasom i jego podjednostki mają znaczenie kliniczne z co najmniej dwóch powodów: (1) upośledzony zespół złożony lub dysfunkcyjny proteasom mogą być związane z podstawową patofizjologią określonych chorób oraz (2) mogą być wykorzystywane jako cele leków do celów terapeutycznych interwencje. Niedawno podjęto więcej wysiłków w celu rozważenia proteasomu w celu opracowania nowych markerów i strategii diagnostycznych. Lepsze i wszechstronne zrozumienie patofizjologii proteasomu powinno w przyszłości znaleźć zastosowanie kliniczne.

Proteasomy stanowią kluczowy składnik systemu ubikwityna-proteasom (UPS) i odpowiadającej mu komórkowej kontroli jakości białek (PQC). Ubikwitynacja białek , a następnie proteoliza i degradacja przez proteasom są ważnymi mechanizmami regulującymi cykl komórkowy , wzrost i różnicowanie komórek , transkrypcję genów, transdukcję sygnału i apoptozę . Następnie upośledzony montaż i funkcja kompleksu proteasomu prowadzi do zmniejszonej aktywności proteolitycznej i akumulacji uszkodzonych lub nieprawidłowo sfałdowanych rodzajów białek. Taka akumulacja białek może przyczyniać się do patogenezy i cech fenotypowych w chorobach neurodegeneracyjnych, chorobach sercowo-naczyniowych, odpowiedziach zapalnych i chorobach autoimmunologicznych oraz ogólnoustrojowych odpowiedziach na uszkodzenia DNA prowadzące do nowotworów złośliwych .

Kilka badań eksperymentalnych i klinicznych wykazało, że aberracje i deregulacja UPS przyczyniają się do patogenezy kilku zaburzeń neurodegeneracyjnych i miodegeneracyjnych, w tym choroby Alzheimera , choroby Parkinsona i choroby Picka , stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), choroby Huntingtona , choroby Creutzfeldta-Jakoba , i choroby neuronu ruchowego, choroby poliglutaminowe (PolyQ), dystrofie mięśniowe i kilka rzadkich postaci chorób neurodegeneracyjnych związanych z demencja . Jako część układu ubikwityna-proteasom (UPS), proteasom utrzymuje homeostazę białek sercowych, a tym samym odgrywa znaczącą rolę w uszkodzeniu niedokrwiennym serca , przeroście komór i niewydolności serca . Ponadto gromadzone są dowody na to, że UPS odgrywa zasadniczą rolę w transformacji złośliwej. Proteoliza UPS odgrywa główną rolę w odpowiedziach komórek nowotworowych na sygnały stymulujące, które są krytyczne dla rozwoju raka. Odpowiednio, ekspresja genów przez degradację czynników transkrypcyjnych , takich jak p53 , c-jun , c-Fos , NF-κB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , białka wiążące pierwiastki sterolowe i receptory androgenowe są kontrolowane przez UPS i tym samym zaangażowane w rozwój różnych nowotworów złośliwych . Ponadto UPS reguluje degradację produktów genów supresorowych nowotworów, takich jak gruczolakowata polipowatość jelita grubego ( APC ) w raku jelita grubego, siatkówczaku (Rb). i supresor guza von Hippela-Lindaua (VHL), a także szereg innych protoonkogeny ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , ABL ). UPS bierze również udział w regulacji reakcji zapalnych. Ta aktywność jest zwykle przypisywana roli proteasomów w aktywacji NF-κB, który dodatkowo reguluje ekspresję cytokin prozapalnych , takich jak TNF-α , IL-β, IL-8 , cząsteczki adhezyjne ( ICAM-1 , VCAM-1 , P-selektyna ) oraz prostaglandyny i tlenek azotu (NO). Dodatkowo UPS odgrywa również rolę w odpowiedziach zapalnych jako regulatory proliferacji leukocytów, głównie poprzez proteolizę cyklin i degradację CDK . Wreszcie, pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi z SLE , zespołem Sjögrena i reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) wykazują głównie krążące proteasomy, które można zastosować jako biomarkery kliniczne.

Podczas przetwarzania antygenu dla głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC) klasy I, proteasom jest głównym mechanizmem degradacji, który rozkłada antygen i prezentuje powstałe peptydy cytotoksycznym limfocytom T. Uważa się, że immunoproteasom odgrywa kluczową rolę w poprawie jakości i ilości generowanych ligandów klasy I.

Dalsza lektura

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=PSMB10&oldid=1115704095 ”