PSMB1

PSMB1
Protein PSMB1 PDB 1iru.png
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologów:
Identyfikatory
, HC5, PMSB1, PSC5, podjednostka proteasomu beta 1, podjednostka proteasomu 20S beta 1
Identyfikatory zewnętrzne
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Podjednostka proteasomu beta typu 1, znana również jako podjednostka proteasomu 20S beta-6 (w oparciu o nomenklaturę systematyczną) jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen PSMB1 . Białko to jest jedną z 17 podstawowych podjednostek (podjednostki alfa 1-7, konstytutywne podjednostki beta 1-7 i podjednostki indukowalne, w tym beta1i , beta2i , beta5i ), które przyczyniają się do całkowitego złożenia proteasomu 20S złożony. W szczególności podjednostka beta proteasomu typu 1 wraz z innymi podjednostkami beta składa się w dwa pierścienie heptameryczne, a następnie w komorę proteolityczną do degradacji substratu. Proteasom eukariotyczny rozpoznawał białka degradowalne, w tym białka uszkodzone, do celów kontroli jakości białek lub kluczowe regulacyjne składniki białkowe do dynamicznych procesów biologicznych. Istotną funkcją zmodyfikowanego proteasomu, immunoproteasomu, jest przetwarzanie peptydów MHC klasy I.

Struktura

Gen

Gen PSMB1 koduje członka rodziny proteasomów typu B, znanej również jako rodzina T1B, czyli podjednostkę beta rdzenia 20S. Gen ten jest ściśle powiązany z genem TBP (białko wiążące TATA) u ludzi i myszy i jest transkrybowany w przeciwnej orientacji u obu gatunków. Gen ma 6 egzonów i znajduje się w paśmie chromosomu 6q27.

Białko

Podjednostka beta ludzkiego proteasomu białka typu 1 ma wielkość 26,5 kDa i składa się z 241 aminokwasów. Obliczony teoretyczny pI tego białka wynosi 8,27.

Złożony montaż

Proteasom jest multikatalitycznym kompleksem proteinazy o wysoce uporządkowanej strukturze rdzenia 20S . Ta struktura rdzenia w kształcie beczki składa się z 4 osiowo ułożonych pierścieni z 28 nieidentycznych podjednostek: każdy z dwóch pierścieni końcowych składa się z 7 podjednostek alfa, a każdy z dwóch pierścieni centralnych składa się z 7 podjednostek beta. Każda z trzech podjednostek beta (beta1, beta2 i beta5) zawiera aktywne miejsce proteolityczne i ma różne preferencje dotyczące substratów. Proteasomy są rozmieszczone w komórkach eukariotycznych w wysokim stężeniu i rozszczepiają peptydy w procesie zależnym od ATP/ubikwityny na szlaku nielizosomalnym.

Funkcjonować

Funkcje białka są wspierane przez jego trzeciorzędową strukturę i interakcje z partnerami stowarzyszonymi. Jako jedna z 28 podjednostek proteasomu 20S, podjednostka beta proteasomu typu 1 przyczynia się do tworzenia środowiska proteolitycznego do degradacji substratu. Dowody na struktury krystaliczne wyizolowanego kompleksu proteasomu 20S pokazują, że dwa pierścienie podjednostek beta tworzą komorę proteolityczną i utrzymują wszystkie swoje aktywne miejsca proteolizy w komorze. Jednocześnie pierścienie podjednostek alfa tworzą wejście dla substratów wchodzących do komory proteolitycznej. W inaktywowanym kompleksie proteasomu 20S brama do wewnętrznej komory proteolitycznej jest strzeżona przez N-końcowe ogony określonej podjednostki alfa. Ta unikalna konstrukcja struktury zapobiega przypadkowemu zetknięciu się aktywnych miejsc proteolitycznych z substratem białkowym, co sprawia, że ​​degradacja białka jest procesem dobrze regulowanym. Sam kompleks proteasomu 20S jest zwykle funkcjonalnie nieaktywny. Zdolność proteolityczna cząstki rdzeniowej 20S (CP) może zostać aktywowana, gdy CP połączy się z jedną lub dwiema cząstkami regulatorowymi (RP) po jednej lub obu stronach pierścieni alfa. Te cząstki regulatorowe obejmują kompleksy proteasomu 19S, kompleks proteasomu 11S itp. Po asocjacji CP-RP zmieni się potwierdzenie niektórych podjednostek alfa, co w konsekwencji spowoduje otwarcie bramy wejściowej substratu. Oprócz RP, proteasomy 20S można również skutecznie aktywować za pomocą innych łagodnych zabiegów chemicznych, takich jak ekspozycja na niskie poziomy dodecylosiarczanu sodu (SDS) lub NP-14.

Znaczenie kliniczne

Proteasom i jego podjednostki mają znaczenie kliniczne z co najmniej dwóch powodów: (1) upośledzony zespół złożony lub dysfunkcyjny proteasom mogą być związane z podstawową patofizjologią określonych chorób oraz (2) mogą być wykorzystywane jako cele leków do celów terapeutycznych interwencje. Niedawno podjęto więcej wysiłków w celu rozważenia proteasomu w celu opracowania nowych markerów i strategii diagnostycznych. Lepsze i kompleksowe zrozumienie patofizjologii proteasomu powinno w przyszłości znaleźć zastosowanie kliniczne.

Proteasomy stanowią kluczowy składnik systemu ubikwityna-proteasom (UPS) i odpowiadającej mu komórkowej kontroli jakości białek (PQC). Ubikwitynacja białek , a następnie proteoliza i degradacja przez proteasom są ważnymi mechanizmami regulującymi cykl komórkowy , wzrost i różnicowanie komórek , transkrypcję genów, transdukcję sygnału i apoptozę . Następnie upośledzony montaż i funkcja kompleksu proteasomu prowadzi do zmniejszonej aktywności proteolitycznej i akumulacji uszkodzonych lub nieprawidłowo sfałdowanych rodzajów białek. Taka akumulacja białek może przyczyniać się do patogenezy i cech fenotypowych w chorobach neurodegeneracyjnych, chorobach sercowo-naczyniowych, odpowiedziach zapalnych i chorobach autoimmunologicznych oraz ogólnoustrojowych odpowiedziach na uszkodzenia DNA prowadzące do nowotworów złośliwych .

Kilka badań eksperymentalnych i klinicznych wykazało, że aberracje i deregulacja UPS przyczyniają się do patogenezy kilku zaburzeń neurodegeneracyjnych i miodegeneracyjnych, w tym choroby Alzheimera , choroby Parkinsona i choroby Picka , stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), choroby Huntingtona , choroby Creutzfeldta-Jakoba , i choroby neuronu ruchowego, choroby poliglutaminowe (PolyQ), dystrofie mięśniowe i kilka rzadkich postaci chorób neurodegeneracyjnych związanych z demencja . Jako część układu ubikwityna-proteasom (UPS), proteasom utrzymuje homeostazę białek sercowych, a tym samym odgrywa znaczącą rolę w uszkodzeniu niedokrwiennym serca , przeroście komór i niewydolności serca . Ponadto gromadzą się dowody na to, że UPS odgrywa zasadniczą rolę w transformacji złośliwej. Proteoliza UPS odgrywa główną rolę w odpowiedziach komórek nowotworowych na sygnały stymulujące, które są krytyczne dla rozwoju raka. Odpowiednio, ekspresja genów przez degradację czynników transkrypcyjnych , takich jak p53 , c-jun , c-Fos , NF-κB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , białka wiążące pierwiastki sterolowe i receptory androgenowe są kontrolowane przez UPS i dlatego biorą udział w rozwoju różnych nowotworów złośliwych . Ponadto UPS reguluje degradację produktów genów supresorowych nowotworów, takich jak gruczolakowata polipowatość jelita grubego (APC) w raku jelita grubego, siatkówczaku (Rb). i supresor guza von Hippela-Lindaua (VHL), a także szereg protoonkogenów ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , ABL ). UPS bierze również udział w regulacji reakcji zapalnych. Ta aktywność jest zwykle przypisywana roli proteasomów w aktywacji NF-κB, który dodatkowo reguluje ekspresję cytokin prozapalnych , takich jak TNF-α , IL-β, IL-8 , cząsteczki adhezyjne ( ICAM-1 , VCAM-1 , P-selektyna ) i prostaglandyny i tlenek azotu (NO). Dodatkowo UPS odgrywa również rolę w reakcjach zapalnych jako regulatory proliferacji leukocytów, głównie poprzez proteolizę cyklin i degradację CDK . Wreszcie, pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi z SLE , zespołem Sjögrena i reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) wykazują głównie krążące proteasomy, które można zastosować jako biomarkery kliniczne.

Podjednostka beta proteasomu typu 1 (znana również jako podjednostka beta-6 proteasomu 20S) jest białkiem kodowanym przez gen PSMB1 u ludzi i była przedmiotem badań w kilku warunkach klinicznych. Na przykład zmutowana postać PSMB1 wykazywała zwiększoną translokację jądrową, co skutkowało aktywacją transkrypcji w adipocytach istotnych w cukrzycy . Ogólnie rzecz biorąc, białko PSMB1 zostało opisane w kilku postaciach nowotworów złośliwych, takich jak chłoniak grudkowy , z ważną mechanistyczną rolą w powstawaniu nowotworów .

Dalsza lektura

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=PSMB1&oldid=1116945734 ”