PSMB7

PSMB7
Protein PSMB7 PDB 1iru.png
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologów:
Identyfikatory
, podjednostka proteasomu beta 7, Z, podjednostka proteasomu 20S beta 7
Identyfikatory zewnętrzne
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Podjednostka beta proteasomu typu 7 , znana jako podjednostka beta-2 proteasomu 20S, jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen PSMB7 .

Białko to jest jedną z 17 podstawowych podjednostek (podjednostki alfa 1-7, konstytutywne podjednostki beta 1-7 i podjednostki indukowalne, w tym beta1i , beta2i , beta5i ), które przyczyniają się do całkowitego złożenia kompleksu proteasomu 20S . W szczególności podjednostka beta proteasomu typu 5 wraz z innymi podjednostkami beta składa się w dwa pierścienie heptameryczne, a następnie w komorę proteolityczną do degradacji substratu. Białko to wykazuje aktywność „podobną do trypsyny” i jest zdolne do rozszczepiania po zasadowych resztach peptydu. Proteasom eukariotyczny uznanych białek degradowalnych, w tym białek uszkodzonych do kontroli jakości białek lub kluczowych składników białek regulatorowych dla dynamicznych procesów biologicznych. Istotną funkcją zmodyfikowanego proteasomu, immunoproteasomu, jest przetwarzanie peptydów MHC klasy I.

Struktura

Gen

Ludzki gen PSMB7 ma 8 eksonów i znajduje się w prążku chromosomu 9q34.11-q34.12.

Białko

Gen PSMB7 koduje członka rodziny proteasomów typu B, znanej również jako rodzina T1B, czyli podjednostkę beta rdzenia 20S w proteasomie. Ekspresja tej katalitycznej podjednostki (beta 2, zgodnie z systematyczną nomenklaturą) jest obniżana przez interferon gamma z powodu alternatywnie podwyższonej ekspresji indukowalnej podjednostki beta2i, co prowadzi do zwiększonego włączania beta2i zamiast beta2 do końcowego złożonego kompleksu 20S. Podjednostka beta typu 7 ludzkiego proteasomu białkowego ma wielkość 25 kDa i składa się z 234 aminokwasów. Obliczony teoretyczny pI tego białka wynosi 5,61.

Złożony montaż

Proteasom jest multikatalitycznym kompleksem proteinazy o wysoce uporządkowanej strukturze rdzenia 20S . Ta struktura rdzenia w kształcie beczki składa się z 4 osiowo ułożonych pierścieni z 28 nieidentycznych podjednostek: każdy z dwóch pierścieni końcowych składa się z 7 podjednostek alfa, a każdy z dwóch pierścieni centralnych składa się z 7 podjednostek beta. Każda z trzech podjednostek beta ( beta1 , beta2 , beta5 ) zawiera aktywne miejsce proteolityczne i ma różne preferencje dotyczące substratów. Proteasomy są rozmieszczone w komórkach eukariotycznych w wysokim stężeniu i rozszczepiają peptydy w ATP / ubikwityny w szlaku nielizosomalnym .

Funkcjonować

Funkcje białka są wspierane przez jego trzeciorzędową strukturę i interakcje z partnerami stowarzyszonymi. Jako jedna z 28 podjednostek proteasomu 20S, podjednostka beta typu 2 proteasomu białkowego przyczynia się do tworzenia środowiska proteolitycznego do degradacji substratu. Dowody na struktury krystaliczne wyizolowanego kompleksu proteasomu 20S pokazują, że dwa pierścienie podjednostek beta tworzą komorę proteolityczną i utrzymują wszystkie swoje aktywne miejsca proteolizy w komorze. Jednocześnie pierścienie podjednostek alfa tworzą wejście dla substratów wchodzących do komory proteolitycznej. W inaktywowanym kompleksie proteasomu 20S brama do wewnętrznej komory proteolitycznej jest strzeżona przez N-końcowy ogony określonej podjednostki alfa. Ta unikalna konstrukcja struktury zapobiega przypadkowemu kontaktowi aktywnych miejsc proteolitycznych z substratem białkowym, co sprawia, że ​​degradacja białka jest procesem dobrze regulowanym. Sam kompleks proteasomu 20S jest zwykle funkcjonalnie nieaktywny. Zdolność proteolityczna cząstki rdzeniowej 20S (CP) może zostać aktywowana, gdy CP połączy się z jedną lub dwiema cząstkami regulatorowymi (RP) po jednej lub obu stronach pierścieni alfa. Te cząstki regulatorowe obejmują kompleksy proteasomu 19S, kompleks proteasomu 11S itp. Po asocjacji CP-RP zmieni się potwierdzenie niektórych podjednostek alfa, co w konsekwencji spowoduje otwarcie bramy wejściowej substratu. Oprócz RP, proteasomy 20S można również skutecznie aktywować za pomocą innych łagodnych zabiegów chemicznych, takich jak ekspozycja na niskie poziomy dodecylosiarczanu sodu (SDS) lub NP-14.

Podjednostka beta-2 proteasomu 20S (nazewnictwo systematyczne) jest pierwotnie wyrażana jako prekursor z 277 aminokwasami. Fragment 43 aminokwasów na N-końcu peptydu jest niezbędny do prawidłowego fałdowania białka i późniejszego złożenia kompleksu. Na końcowym etapie składania kompleksu N-końcowy fragment podjednostki beta5 jest rozszczepiany, tworząc dojrzałą podjednostkę beta2 kompleksu 20S. Podczas składania podstawowego do wytworzenia dojrzałej podjednostki wymagana jest obróbka proteolityczna . Ta podjednostka nie jest obecna w immunoproteasomie i jest zastąpiona przez podjednostkę katalityczną 2i (podjednostka beta 10 proteasomu).

Znaczenie kliniczne

Proteasom i jego podjednostki mają znaczenie kliniczne z co najmniej dwóch powodów: (1) upośledzony zespół złożony lub dysfunkcyjny proteasom mogą być związane z podstawową patofizjologią określonych chorób oraz (2) mogą być wykorzystywane jako cele leków do celów terapeutycznych interwencje. Niedawno podjęto więcej wysiłków w celu rozważenia proteasomu w celu opracowania nowych markerów i strategii diagnostycznych. Lepsze i wszechstronne zrozumienie patofizjologii proteasomu powinno w przyszłości znaleźć zastosowanie kliniczne.

Proteasomy stanowią kluczowy składnik systemu ubikwityna-proteasom (UPS) i odpowiadającej mu komórkowej kontroli jakości białek (PQC). Ubikwitynacja białek , a następnie proteoliza i degradacja przez proteasom są ważnymi mechanizmami regulującymi cykl komórkowy , wzrost i różnicowanie komórek , transkrypcję genów, transdukcję sygnału i apoptozę . Następnie upośledzony montaż i funkcja kompleksu proteasomu prowadzi do zmniejszonej aktywności proteolitycznej i akumulacji uszkodzonych lub nieprawidłowo sfałdowanych rodzajów białek. Taka akumulacja białek może przyczyniać się do patogenezy i cech fenotypowych w chorobach neurodegeneracyjnych, chorobach sercowo-naczyniowych, odpowiedziach zapalnych i chorobach autoimmunologicznych oraz ogólnoustrojowych odpowiedziach na uszkodzenia DNA prowadzące do nowotworów złośliwych .

Kilka badań eksperymentalnych i klinicznych wykazało, że aberracje i deregulacja UPS przyczyniają się do patogenezy kilku zaburzeń neurodegeneracyjnych i miodegeneracyjnych, w tym choroby Alzheimera , choroby Parkinsona i choroby Picka , stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), choroby Huntingtona , choroby Creutzfeldta-Jakoba , i choroby neuronu ruchowego, choroby poliglutaminowe (PolyQ), dystrofie mięśniowe i kilka rzadkich postaci chorób neurodegeneracyjnych związanych z demencja . Jako część układu ubikwityna-proteasom (UPS), proteasom utrzymuje homeostazę białek sercowych, a tym samym odgrywa znaczącą rolę w uszkodzeniu niedokrwiennym serca , przeroście komór i niewydolności serca . Ponadto gromadzone są dowody na to, że UPS odgrywa zasadniczą rolę w transformacji złośliwej. Proteoliza UPS odgrywa główną rolę w odpowiedziach komórek nowotworowych na sygnały stymulujące, które są krytyczne dla rozwoju raka. Odpowiednio, ekspresja genów przez degradację czynników transkrypcyjnych , takich jak p53 , c-jun , c-Fos , NF-κB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , białka wiążące pierwiastki sterolowe i receptory androgenowe są kontrolowane przez UPS i tym samym zaangażowane w rozwój różnych nowotworów złośliwych . Ponadto UPS reguluje degradację produktów genów supresorowych nowotworów, takich jak gruczolakowata polipowatość jelita grubego ( APC ) w raku jelita grubego, siatkówczaku (Rb). i supresor guza von Hippela-Lindaua (VHL), a także szereg innych protoonkogeny ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , ABL ). UPS bierze również udział w regulacji reakcji zapalnych. Ta aktywność jest zwykle przypisywana roli proteasomów w aktywacji NF-κB, który dodatkowo reguluje ekspresję cytokin prozapalnych , takich jak TNF-α , IL-β, IL-8 , cząsteczki adhezyjne ( ICAM-1 , VCAM-1 , P-selektyna ) oraz prostaglandyny i tlenek azotu (NO). Dodatkowo UPS odgrywa również rolę w odpowiedziach zapalnych jako regulatory proliferacji leukocytów, głównie poprzez proteolizę cyklin i degradację CDK . Wreszcie, pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi z SLE , zespołem Sjögrena i reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) wykazują głównie krążące proteasomy, które można zastosować jako biomarkery kliniczne.

Białko PSMB7 ma wiele istotnych klinicznie składników. Na przykład w raka piersi wysoki poziom ekspresji białka PSMB7 sugeruje krótsze przeżycie niż w komórkach o niższym poziomie ekspresji. To interesujące odkrycie wskazuje, że białko PSMB7 może być stosowane jako kliniczny biomarker prognostyczny w raku piersi . To samo badanie sugeruje również, że białko PSMB7 bierze udział w na antracyklinę , która jest antybiotykiem pochodzącym z bakterii Streptomyces i jest stosowana jako chemioterapia przeciwnowotworowa w przypadku białaczek , chłoniaków , raka piersi , macicy , jajników i płuc . Ponadto białko PSMB7 może być również zaangażowane w oporność na terapię 5-fluorouracylem ( 5-FU ). Celowanie w gen PSMB7 w celu obniżenia poziomu białka PSMB7 może przezwyciężyć oporność na 5-FU, a tym samym możliwe nowe podejście do leczenia raka wątrobowokomórkowego z tym lekiem chemioterapeutycznym. Wysoka ekspresja PSMB7 jest niekorzystnym markerem prognostycznym w raku piersi. W tym przypadku przeżycie opornych linii komórkowych raka piersi zmniejszyło się po leczeniu doksorubicyną lub paklitakselem, gdy PSMB7 zostało znokautowane przez interferencję RNA. Wyniki te zostały potwierdzone w 1592 próbkach mikromacierzy: pacjenci z wysoką ekspresją PSMB7 mieli znacznie krótsze przeżycie niż pacjenci z niską ekspresją. Knockdown genu PSMB7 może również indukować autofagię w kardiomiocytach .

Dalsza lektura

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=PSMB7&oldid=1116750287 ”