Inicjatywa dotycząca bazy danych ruchu oporu

Inicjatywa bazy danych odpowiedzi na pytanie o oporność na wirus HIV ( RDI ) jest organizacją non-profit założoną w 2002 roku, której misją jest: „Ulepszanie klinicznego postępowania w przypadku zakażenia wirusem HIV poprzez rozwój dużej klinicznej bazy danych i technik bioinformatycznych , które dokładnie przewidują reakcję każdej osoby na jakikolwiek połączenie leków na HIV.”

RDI wyznacza następujące cele szczegółowe:

• Być niezależnym repozytorium danych dotyczących oporności na wirusa HIV i wyników leczenia
• Wykorzystanie bioinformatyki do zbadania zależności pomiędzy opornością, innymi czynnikami klinicznymi i laboratoryjnymi oraz wynikami leczenia HIV
• Opracowanie i bezpłatne udostępnienie systemu przewidywania odpowiedzi na leczenie, jako pomocy w optymalizacji i indywidualizacji postępowania klinicznego w przypadku zakażenia wirusem HIV

RDI składa się z małej grupy wykonawczej z siedzibą w Wielkiej Brytanii, międzynarodowej grupy doradczej składającej się z czołowych naukowców i klinicystów zajmujących się HIV/AIDS oraz rozległej globalnej sieci współpracowników i autorów danych.

Tło

Ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) to wirus wywołujący zespół nabytego niedoboru odporności ( AIDS ), stan, w którym układ odpornościowy zaczyna zawodzić, co prowadzi do zagrażających życiu infekcji oportunistycznych .

Istnieje około 25 leków przeciwretrowirusowych przeciw wirusowi HIV , które zostały zatwierdzone do leczenia zakażenia wirusem HIV, z sześciu różnych klas, w zależności od momentu w cyklu życia wirusa HIV, w którym działają.

Są używane w połączeniu; zazwyczaj 3 lub więcej leków z 2 lub więcej różnych klas, forma terapii znana jako wysoce aktywna terapia przeciwretrowirusowa lub HAART . Celem terapii jest supresja wirusa do bardzo niskiego, idealnie niewykrywalnego poziomu we krwi. Zapobiega to wyczerpywaniu się przez wirusa komórek odpornościowych , które preferuje ( komórki CD4 ) oraz zapobiega lub opóźnia chorobę i śmierć.

Pomimo rosnącej dostępności tych leków i skutków ich stosowania, leczenie w dalszym ciągu kończy się niepowodzeniem, często powodując rozwój oporności. Podczas terapii lekowej nadal dochodzi do replikacji wirusa na niskim poziomie, szczególnie w przypadku pominięcia dawki przez pacjenta. HIV popełnia błędy w kopiowaniu swojego materiału genetycznego, a jeśli mutacja powoduje, że wirus staje się oporny na jeden lub więcej leków, może on zacząć skuteczniej replikować w obecności tego leku i osłabić efekt leczenia. Jeśli tak się stanie, należy zmienić leczenie, aby przywrócić kontrolę nad wirusem.

W przypadku dobrze wyposażonych placówek opieki zdrowotnej, w przypadku niepowodzenia leczenia, można przeprowadzić test oporności, aby określić, na jakie leki wirus pacjenta jest oporny. Najczęściej stosowanym rodzajem testu jest genotypowy , który wykrywa mutacje w kodzie genetycznym wirusa . Informacje te są następnie zazwyczaj interpretowane przy użyciu zasad utożsamiających poszczególne mutacje z opornością na poszczególne leki. Jednakże dostępnych jest wiele różnych systemów interpretacji, które nie zawsze są ze sobą zgodne, systemy te dostarczają jedynie kategorycznych wyników (oporność, czułość lub pośrednie) i niekoniecznie dobrze odnoszą się do reakcji pacjenta na kombinację leków w klinice.

Przegląd RDI

RDI powstało w 2002 roku jako pionier nowego podejścia: opracowania modeli obliczeniowych z wykorzystaniem szerokiego zakresu danych laboratoryjnych i klinicznych zebranych od tysięcy pacjentów leczonych HAART na całym świecie oraz wykorzystania tych modeli do przewidywania reakcji indywidualnego pacjenta na różne kombinacje leków.

Kluczem do sukcesu tego podejścia jest gromadzenie dużych ilości danych do uczenia modeli oraz wykorzystanie danych z możliwie szerokiego i heterogenicznego zakresu źródeł, aby zmaksymalizować możliwość uogólnienia przewidywań modeli. Aby to osiągnąć, RDI postanowiło zaangażować jak najwięcej klinik na całym świecie i stworzyć jedyne repozytorium wymaganych danych, próbując uniknąć niepotrzebnego powielania wysiłków i konkurencji.

Według stanu na styczeń 2019 r. RDI zebrało dane od około 250 000 pacjentów z kilkudziesięciu klinik w ponad 30 krajach. Jest to prawdopodobnie największa tego typu baza danych na świecie. Dane obejmują dane demograficzne pacjenta oraz wielokrotne oznaczenia ilości wirusa w krwiobiegu pacjenta, liczbę komórek CD4 (białych krwinek kluczowych dla funkcjonowania układu odpornościowego, na które atakuje i niszczy wirus HIV), kod genetyczny pacjentów wirusa oraz szczegółowe informacje na temat leków stosowanych w leczeniu pacjenta.

RDI wykorzystało te dane do przeprowadzenia szeroko zakrojonych badań w celu opracowania możliwie najdokładniejszego systemu przewidywania odpowiedzi na leczenie. Badania te obejmowały rozwój i porównanie różnych metod modelowania obliczeniowego, w tym sztucznych sieci neuronowych , maszyn wektorów nośnych , lasów losowych i regresji logistycznej.

Przewidywania modeli RDI historycznie dobrze korelowały z rzeczywistymi zmianami w obciążeniu wirusem pacjentów w klinice, zwykle osiągając współczynnik korelacji wynoszący 0,7 lub więcej.

Najnowsze modele przewidywały, czy leczenie skojarzone obniży poziom wirusa w krwiobiegu pacjenta do niewykrywalnego poziomu z dokładnością około 80%, czyli znacznie lepiej niż samo użycie genotypu z interpretacją opartą na regułach.

HIV-TRePS

W październiku 2010 r., po testach klinicznych przeprowadzonych w dwóch międzynarodowych badaniach, RDI udostępniło w Internecie eksperymentalny system przewidywania reakcji na leczenie HIV, HIV-TRePS. W styczniu 2011 r. opublikowano dwa badania kliniczne wskazujące, że zastosowanie systemu HIV-TRePS może przynieść korzyści kliniczne i ekonomiczne. Badania przeprowadzone przez lekarzy specjalistów zajmujących się HIV w USA, Kanadzie i Włoszech wykazały, że stosowanie systemu wiązało się ze zmianą decyzji dotyczącej leczenia na kombinacje obejmujące łącznie mniejszą liczbę leków, co do których przewidywano, że dadzą lepszą odpowiedź wirusologiczną, co sugeruje, że stosowanie system mógłby potencjalnie poprawić wyniki pacjentów oraz zmniejszyć ogólną liczbę i koszt stosowanych leków.

Ponieważ klinik działających w placówkach o ograniczonych zasobach często nie stać na genotypowanie, RDI opracowało modele, które przewidują odpowiedź na leczenie bez konieczności stosowania genotypu, z jedynie niewielką utratą dokładności. W lipcu 2011 r. RDI udostępniło te modele w ramach systemu HIV-TRePS. Ta wersja jest przeznaczona szczególnie dla placówek o ograniczonych zasobach, gdzie genotypowanie często nie jest rutynowo dostępne. Najnowszy z tych modeli, wyszkolony na największym jak dotąd zbiorze danych, osiągnął 80% dokładność, co jest porównywalne z modelami, które wykorzystują genotyp w swoich przewidywaniach i znacznie dokładniejsze niż genotypowanie z samą interpretacją opartą na regułach.

HIV-TRePS jest obecnie stosowany w około 90 krajach jako narzędzie umożliwiające przewidywanie odpowiedzi wirusologicznej na terapię i unikanie niepowodzeń leczenia.

System został rozszerzony, aby umożliwić lekarzom uwzględnienie w modelowaniu lokalnych kosztów leków. Niedawne badanie danych z indyjskiej kohorty wykazało, że system był w stanie zidentyfikować kombinacje trzech lokalnie dostępnych leków z większym prawdopodobieństwem powodzenia niż schemat przepisany w klinice, włączając te przypadki, w których leczenie zastosowane w klinice zawiodło. Co więcej, we wszystkich tych przypadkach niektóre alternatywy były mniej kosztowne niż schemat stosowany w klinice, co sugeruje, że system może nie tylko pomóc w uniknięciu niepowodzenia leczenia, ale także obniżyć koszty.

Linki zewnętrzne

• Oficjalna strona RDI
• HIV-TRePS